А у нас тут, похоже, выкристаллизовался еще один неприятный штамм, причем он использовал хитрую стратегию ухода от иммунитета. На сей раз эволюция вируса происходит в Калифорнии, где уже год как гуляют две эндемичных разновидности B.1.427 и B.1.429. Они похожи, так что ученые рассматривают их вместе как вариант B.1.427/B.1.429. С декабря 2020 года частота B.1.427/B.1.429 вдруг стала расти, и к февралю 2021 примерно половина всех новых случаев в Калифорнии были вызваны этим вариантом. Стало ясно, что у него есть какие-то преимущества, и позавчера в Science вышла статья [1], в которой ученые выяснили, какие они.
Новости, надо сказать, неприятные: новые мутации привели к тому, что один из важных фрагментов спайк-белка очень сильно изменился, но при этом не потерял своей функциональности. Это плохая история, она означает, что куча антител, выработанных после встречи с другими штаммами или вакцинации, перестают этот фрагмент узнавать, но способность вируса заражать клетки при этом не снижается.
Калифорнийский вирус занялся не RBD-фрагментом спайк-белка (он непосредственно связывается с клеточным рецептором ACE2), а его N-концевым доменом, он же NTD. Что он точно делает, пока неясно, но видимо, как-то помогает в связывании, потому что в вирусной частице спайк-белок свернут так, что NTD и три RBD (спайк-белки торчат на поверхности вируса по три штуки) оказываются тесно переплетены. На NTD находится так называемый супер-сайт связывания антител, то есть место, которое узнают и к которому прикрепляются сразу много антител, в том числе нейтрализующих – таких, связвание которых способно обезвредить вирус.
Мутации калифорнийского варианта привели к замене нескольких аминокислот так удачно (для вируса), что конфигурация NTD очень сильно поменялась. Иными словами, в этом месте белковый фрагмент свернулся совсем иначе, и теперь он выглядит для множества антител незнакомым. Это означает, что те антитела, которые раньше прикреплялись к NTD и "выносили" вирус, теперь бесполезны. Собственно, эксперименты по нейтрализации, когда клетки в культуре заражают вирусом и, добавляя плазму переболевших/вакцинированных или конкретные антитела, смотрят, способны ли они предотвратить заражение, подтверждают печальный вывод: плазма тем или иным способом иммунизированных людей нейтрализует вариант B.1.427/B.1.429 в 2,5-3 раза хуже. Это не значит, что вакцины в 3 раза менее эффективны! Мы подробно разбирали этот момент раньше [2], здесь только скажу, что их эффективность снижается, но (пока) не очень сильно.
В случае с калифорнийскими мутациями интересно другое. Обычно, говоря про изменения вируса, упоминают баланс: если вирус, пытаясь уйти от иммунитета, изменится слишком сильно, он станет хуже выполнять свою главную функцию – заражать клетки. Так что до бесконечности меняться невозможно, есть предел. Все так, но некоторые участки вирусных белков имеют не жесткую, а гибкую конструкцию: грубо, составляющие их аминокислоты уложены не плотными слоями, а свернуты в относительно свободно двигающиеся петли. И в NTD мы имеем ровно это. Такие петли имеют намного больше простора для изменений, так как могут хитро пересвернуться в совсем другую конформацию и все равно выполнять свою функцию. Для тех, кто в теме: в старых вариантах вируса в NTD была дисульфидная связь, каждая из двух важных мутаций B.1.427/B.1.429 приводит к ее разрыву, но когда они вместе, формируется новая дисульфидная связь, уже между другими остатками.
Подытоживая: вирус продолжает приспосабливаться к человеку. Он генерит новые мутации, из которых отбираются те, что позволяют ему лучше заражать клетки и/или уходить от иммунного ответа. Причем эти мутации могут складываться, то есть, сочетаясь в одном вирусе, давать внезапное увеличение приспособленности с одновременным обезвреживанием многих антител. Такое явление называется эпистаз. Кроме того, в спайк-белке есть больше одного места, изменения в которых дают ему преимущество (не только RBD).