Neuroscience+

Сегодня - про то, как рабочая память человека меняется с возрастом.

Рабочая память (working memory) - название систем, отражающих способность мозга фиксировать и обрабатывать информацию «здесь и сейчас» для выполнения требовательных задач. Удержание в сознании нового номера телефона, мысленная арифметика, ежедневные умственные рассуждения («чтобы собраться на встречу, мне нужно…») - все эти функции опираются на рабочую память.

Key points работ:
- оба типа рабочей памяти - вербальный и визуально-пространственный - наиболее производительны между 30 и 39
- у визуально-пространственной рабочей памяти пик производительности раньше
- чем более активна работа с информацией, тем больше нагрузка на рабочую память: способность к запоминанию цифр номера телефона поддерживается дольше, чем способность их суммированию
- до 50-55 лет отличие в производительности рабочей памяти от пиковой остается в пределах половины стандартного отклонения. Это немного: например, сравнивая с распределением мужского роста, такое отклонение соответствует потере 3.5 см с пиковой производительности к 50-60 годам. Согласно мета-анализам линк1 линк2, эффект физических упражнений у людей старшего возраста сопоставим по размеру (effect size около 0.3 - и тем больше, чем хуже базовая производительность).


По известной модели, рабочую память можно разделить на три взаимодействующие подсистемы:

1. фонологическую петлю, в которой на временных интервалах порядка секунд хранятся слова. Эта подсистема используется для внутренней речи. Интересно, что чем лучше работает эта подсистема, тем более последовательна, красноречива и доходчива устная речь человека - потому что, пока произносится начало предложения, вербальная рабочая память обрабатывает смысловые и стилистические особенности окончания предложения;

2. visuo-spatial sketchpad - внутренняя белая доска, пространство для представления и манипулирования зрительными образами и фигурами;

3. центральный управляющий элемент, который согласует работу двух других подсистем на основе логики и текущих целей (с их приоритетом - при плохой работе этого компонента возникают сложности различения приоритетных и второстепенных задач). Переключение между стратегиями решения умственных задач, фильтр нерелевантной информации (aka селективное внимание), поиск паттернов, являются функциями центрального элемента рабочей памяти согласно этой модели. Это, по-существу, все «когнитивные» исполнительные функции (executive functions).

Есть прикольная теория за авторством R. Barkley о том, что исполнительные функции можно понимать как интернализацию направленных вовне действий или процессов - в случае рабочей памяти, зрительного внимания и устной речи (видео за его же авторством по теме: Youtube). Сначала ребенок учится направлять внимание на объекты окружающего мира, а затем развивает способность направлять внимание на внутренние образы. Действительно, целенаправленное слежение глазами нарушает способность воссоздавать образы в воображении, но при этом речевые задачи не мешают одновременно держать в уме зрительный образ. Вращательные движения рукой нарушают манипуляцию воображаемыми фигурами (mental rotations) в уме, которая, в свою очередь, сопровождается движениями глаз. Вербальная рабочая память, согласно этой теории, развивается как интернализация изначально направленной на людей устной речи.

Таким образом, рабочая память меняется с возрастом. После 20 ее производительность сначала медленно растет, достигая пика около 30 лет, после чего падает: сначала медленно, а затем заметно быстрее. Такая динамика свойственна и другим системам, сложность организации которых одновременно делает их производительными и склонными к распаду (нетематический link).

Габапентиноиды - лиганды alpha-2-delta, которые применяются в клинической практике при нейропатической боли и эпилепсии, с популярным офф-лейбл назначением при тревожности.

В СНГ используются три габапентиноида - заграничные габапентин с прегабалином и фенибут, разработанный в отдельно взятой стране. Габапентин и прегабалин селективны и высокоаффинны, фенибут - неселективный и низкоаффинный. Помимо alpha-2-delta, фенибут так же связывается с ГАМК-Б метаботропным рецептором.

Оказывается, габапентиноиды являются непрямыми NMDA-антагонистами, и именно это отвечает за их терапевтические эффекты, а не модуляция тока кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы (voltage-gated calcium channels), - как ранее предполагалось. Об этом хочется рассказать немного подробнее.

alpha-2-delta - белок-модулятор потенциал-зависимых кальциевых каналов, белок-шаперон, помогающий сформироваться всему белковому комплексу кальциевого канала. Кальциевые каналы участвуют в переводе электрической нейротрансмиссии в химическую - находящий потенциал действия провоцирует открытие каналов, а приток кальция в цитозоль приводит к синхронизированному выбросу нейромедиатора в синапс.

Модуляция alpha-2-delta увеличивает количество кальциевых каналов на мембране пресинапса и улучшает их функциональные свойства. Габапентиноиды связываются с альфа-2-дельта, тем самым негативно модулируя VGCC. Естественным было бы предположить, что эффективность габапентина опосредуется влиянием на пресинаптический кальций и на релиз нейротрансмиттеров. Проблема этой гипотезы в том, что нокаут a2d не снижает ток кальциевых каналов, да и сам габапентин не влияет на кальциевые токи и не снижает на VGCC-опосредованный выброс нейромедиатора.

Однако a2d связывается не только с кальциевыми каналами, но и с рядом других белков, и именно нарушение этого взаимодействия более значимо.

alpha-2-delta биндится и усиливает токи через NMDA, и в этом участвует по меньшей мере два механизма. Во-первых, связанные с a2d NMDA-рецепторы лучше транспорируются и закрепляются на мембране. Во-вторых, когда NMDA связан с a2d, с первого слетает магниевая заглушка.

Габапентиноиды работают с сенситизацией разного рода, мешая гиперэкспрессии NDMA на постсинаптической мембране в разных местах - в спинном мозге в моделях нейропатической боли, в головном мозге - PVN гипоталамуса в моделях вызванной диабетом гипертензии, в VTA при гипералгезии вызванной морфином, в формировании долговременной потенциации, суть памяти. Участвует и синапсах между корой и стриатумом (в модели индуцирования LTP через тета-стимуляцию) и на синапсах в амигдале в моделях социального стресса.

В перечисленных моделях повторяется схожий сценарий. Сначала повреждением спинного мозга, хроническим стрессом, морфином или просто обучением провоцируется усиление синапсов и апрегулируется alpha-2-delta белок, что приводит к росту числа NMDAR-ов на постсинапсе. Нокаут a2d, нарушение связывание NMDA с a2d или габапентин нормализуют NMDA-активность и тем самым нормализуют патологическое состояние, облегчая нейропатическую боль, гипералгезию, гипертензию в соответствующих моделях. Можно предположить, что прегабалин и фенибут будет действовать аналогично нокауту a2d и габапентину, правда, тут нужно помнить про низкую аффинность фенибута - именно низкая аффинность мешает ему быть хорошим антиконвульсантом, хотя оставляет его анксиолитиком. Таким образом, габапентиноиды являются непрямыми NMDA-антагонистами и блокируют избыточную активность NMDA-рецепторов.

In conclusion, we confirm that psilocybin intake is associated with long-term increases in Openness and – as a novel finding – mindfulness, which may be a key element of psilocybin therapy. Cerebral 5-HT2AR binding did not change across individuals but the negative association between changes in 5-HT2AR binding and mindfulness suggests that individual change in 5-HT2AR levels after psilocybin is variable and represents a potential mechanism influencing long-term effects of psilocybin on mindfulness.