Не идеальная история разработки ASO для KCNT1-ассоциированной энцефалопатии
В статье в nature medicine рассказали про новый кейс разработки ASO ультра-редкого заболевания.
В начале исследователи разработали и протестировали серию antisense oligonucleotides (ASO), направленных на снижение экспрессии гена KCNT1. После скрининга сотен кандидатов они выбрали наиболее эффективный вариант, способный снижать уровень mRNA на десятки процентов. В нейронах, полученных из iPSC пациентов, такой knockdown приводил к снижению калиевых токов и нормализации электрической активности клеток, фактически возвращая их к более физиологическому состоянию.
Далее эффективность подхода проверили in vivo. В моделях на мышах введение ASO снижало выраженность судорог, улучшало поведенческие параметры и значительно увеличивало продолжительность жизни. Это дало основания для перехода к клиническому применению.
На следующем этапе терапию протестировали у двух двухлетних пациентов с тяжёлой формой KCNT1-ассоциированной энцефалопатии. После интратекального введения ASO наблюдалось снижение частоты и тяжести судорог, подтверждённое как клинически, так и с помощью EEG. Однако у обоих пациентов развилась гидроцефалия (накопление жидкости в мозге), пришлось проводить резкое хирургическое вмешательство. После снижения дозы и пересмотра протокола лечения удалось сохранить часть терапевтического эффекта при улучшении профиля безопасности.
В статье в nature medicine рассказали про новый кейс разработки ASO ультра-редкого заболевания.
В начале исследователи разработали и протестировали серию antisense oligonucleotides (ASO), направленных на снижение экспрессии гена KCNT1. После скрининга сотен кандидатов они выбрали наиболее эффективный вариант, способный снижать уровень mRNA на десятки процентов. В нейронах, полученных из iPSC пациентов, такой knockdown приводил к снижению калиевых токов и нормализации электрической активности клеток, фактически возвращая их к более физиологическому состоянию.
Далее эффективность подхода проверили in vivo. В моделях на мышах введение ASO снижало выраженность судорог, улучшало поведенческие параметры и значительно увеличивало продолжительность жизни. Это дало основания для перехода к клиническому применению.
На следующем этапе терапию протестировали у двух двухлетних пациентов с тяжёлой формой KCNT1-ассоциированной энцефалопатии. После интратекального введения ASO наблюдалось снижение частоты и тяжести судорог, подтверждённое как клинически, так и с помощью EEG. Однако у обоих пациентов развилась гидроцефалия (накопление жидкости в мозге), пришлось проводить резкое хирургическое вмешательство. После снижения дозы и пересмотра протокола лечения удалось сохранить часть терапевтического эффекта при улучшении профиля безопасности.