Доктор Бычкова

Что происходит с препаратом после того, как он оказался в ткани?

В предыдущем посте мы говорили о том, почему одного названия полимера недостаточно, чтобы понять, как поведёт себя биоматериал после введения. Размер и форма частиц, состояние поверхности, степень агрегации, кристалличность и скорость деградации определяют, с чем именно столкнётся ткань, но на этом история только начинается.

После введения частицы оказываются в живой ткани, где на них одновременно реагируют иммунные клетки, фибробласты, внеклеточный матрикс и множество сигнальных молекул, поэтому дальнейший результат определяется уже не только свойствами самого материала, но и тем, какой ответ он запускает и насколько долго этот ответ сохраняется.

Первым на чужеродный материал действительно реагирует врождённый иммунитет, и здесь мы неизбежно приходим к макрофагам. Странно, когда сложную реакцию ткани пытаются описать через схему M1/M2, в которой сначала появляется условно «провоспалительный» макрофаг, а затем он становится условно «репаративным» и передаёт эстафету фибробласту.

Функциональное состояние макрофага меняется в зависимости от времени после введения, свойств материала, особенностей его поверхности, окружающего матрикса и сигналов, которые он получает от других клеток, поэтому один и тот же тип клеток в разные периоды может выполнять совершенно разные функции.

Макрофаг и фибробласт не работают последовательно, как два звена одной производственной линии.

Макрофаг выделяет медиаторы, которые меняют состояние фибробласта, а фибробласт, формируя и перестраивая внеклеточный матрикс, в свою очередь меняет микроокружение и поведение иммунных клеток. Получается система обратных связей, которая развивается во времени и может постепенно затихнуть, а может, если стимул сохраняется, поддерживать воспаление и фиброз.

Именно поэтому между физиологическим ремоделированием и избыточным фиброзом нет такой простой границы, как иногда кажется. Оба процесса используют многие общие клеточные механизмы, включая сигнальные пути с участием TGF-β, а различие во многом определяется тем, насколько долго сохраняется стимул, какие клетки поддерживают этот сигнал и каким становится внеклеточный матрикс.

Современные исследования с одноклеточным анализом тканей хорошо показывают эту неоднородность, поскольку в ответ на биоматериал формируются разные субпопуляции макрофагов и фибробластов, между которыми возникает сложный обмен сигналами, а не единая цепочка «макрофаг → фибробласт → коллаген».

Поэтому фраза «ввели полимер, активировали макрофаги, макрофаги стимулировали фибробласты, а те сделали коллаген» мне кажется слишком простой для системы, в которой каждый участник одновременно влияет на остальных.

Если в предыдущем посте мы разбирали, что именно мы вводим в ткань и почему физико-химические свойства конкретной частицы имеют значение, то теперь логично посмотреть на вторую половину этой истории: как ткань распознаёт этот материал, какие клетки первыми включаются в ответ и почему один и тот же процесс ремоделирования может закончиться либо нормальной адаптацией, либо длительной воспалительно-фибротической реакцией.

Потому что результат биостимуляции определяется не тем, насколько активно мы заставили работать фибробласт, а тем, сможет ли ткань вовремя завершить этот клеточный диалог.

Литература:

Anderson JM, Rodriguez A, Chang DT. Foreign body reaction to biomaterials. Semin Immunol. 2008. PMID: 18162407.

Sadtler K et al. Developing a biomaterial-induced foreign body response model to investigate macrophage and fibroblast interactions. Adv Healthc Mater. 2019. PMID: 30658015.

Understanding the Foreign Body Response via Single-Cell Meta-Analysis. 2024. PMID: 39056733.

PLLA и PDLLA: почему названия полимеров недостаточно, чтобы предсказать реакцию ткани

Иногда в разговоре о биостимуляторах создаётся впечатление, что достаточно разобраться в стереохимии полимера, после чего поведение препарата в ткани становится почти очевидным: PLLA будет работать одним образом, PDLLA другим, а различия между ними можно объяснить скоростью деградации и степенью кристалличности.

Проблема в том, что ткань получает не название полимера. Она получает конкретные частицы, сформированные определённым технологическим процессом и введённые в определённом носителе. Поэтому на последующий клеточный ответ влияют не только химическая природа материала и соотношение D- и/или L-форм, но также размер и форма частиц, состояние их поверхности, степень агрегации, кристалличность, молекулярная масса, распределение в ткани и кинетика деградации.

Это не просто теория. При сравнении коммерческих филлеров на основе полимолочной кислоты были обнаружены различия в размере и морфологии частиц, вязкости, осмотическом давлении и других физико-химических характеристиках, хотя все препараты относились к одной группе материалов. Иными словами, химическая классификация ещё не описывает биологическое поведение конкретного продукта. Более того, частица взаимодействует с тканью не изолированно. Вокруг неё формируется локальная система, в которой участвуют макрофаги, фибробласты, внеклеточный матрикс и медиаторы воспаления. То, насколько равномерно материал распределяется, сохраняет ли он исходную форму и как постепенно разрушается, может определять характер этого взаимодействия не меньше, чем сам полимер.

В экспериментальной работе, где сравнивали PLLA и PDLLA, различия в кристалличности, размере и способности частиц сохранять дисперсию сопровождались неодинаковой выраженностью воспалительной реакции и ремоделирования коллагена в животной модели. Но эти результаты нельзя автоматически переносить на любой препарат PLLA или PDLLA, поскольку коммерческие продукты отличаются составом, технологией получения частиц, носителем и режимом введения.

Формулировка «препарат стимулирует коллаген» описывает лишь финальную часть процесса и, строго говоря, мало что объясняет. Сначала нужно понять, какой именно материал введён, какими физико-химическими свойствами он обладает, как распределяется в ткани и какой клеточный ответ формируется вокруг него. Только после этого имеет смысл обсуждать ремоделирование матрикса и клинический результат.

Два препарата из одной химической группы могут вести себя по-разному не потому, что один из них обязательно «лучше», а другой «хуже», а потому, что биоматериал начинается не с названия полимера. Он начинается с физики конкретных частиц. Поэтому высшая форма доказательности в медицины - это клинические исследования, которые проводятся на довольно большой группе людей в течение продолжительного времени, чтобы достоверно оценить результаты воздействия. Идеальный вариант - когда ни врач, ни исследователь не знают какой препарат и куда вводился, а оценивают только произошедшие изменения.

Литература:

1. Comparative Physicochemical Characterization of Polylactic Acid-Based Dermal Fillers. 2025. PMID: 41516868.
2. PLLA and PDLLA Fillers: Linking Crystallinity and Mechanical Stability to Aggregation, Redispersion, and Collagen Formation. 2026. PMID: 42049428.
3. Investigating the Relationship Between the Emulsification Parameters and Physical-Chemical Properties of Poly(D,L-lactic acid) Particles for Dermal Fillers. 2024. PMID: 39684140.
4. Vleggaar D, Fitzgerald R, Lorenc ZP. Composition and mechanism of action of poly-L-lactic acid in soft tissue augmentation. J Drugs Dermatol. 2014. PMID: 24719074.

RF — это не воздействие. Это способ доставить энергию.

И вот это различие, на мой взгляд, принципиально важно, когда мы начинаем обсуждать безопасность радиочастотных методик.

В литературе под RF сегодня оказываются очень разные системы, которые работают на разных частотах, с разной мощностью, глубиной и способом передачи энергии. Даже в клинических исследованиях параметры настолько различаются, что объединять их в одну физиологическую «процедуру RF» довольно смело.

При этом клетка вообще не обязана «знать», что перед нами аппарат для омоложения.

Она реагирует на изменение среды.

Если воздействие приводит к нагреву, изменению механических свойств матрикса, окислительному стрессу или повреждению клеточных структур, дальше включается вполне обычная биология стресса и восстановления. В зависимости от условий это может сопровождаться изменением пролиферации, синтеза белков, сигнальных путей и ремоделирования внеклеточного матрикса.

И вот здесь начинается самое интересное.

Один и тот же биологический маркер нельзя автоматически назвать ни полезным, ни вредным.

Повышение стрессового ответа ещё не означает повреждение. Изменение экспрессии гена ещё не означает изменение ткани. А обнаруженная в эксперименте нестабильность клеточного цикла сама по себе не означает канцерогенный эффект.

Поэтому отдельные работы, в которых после воздействия радиочастотного излучения находят изменения окислительного стресса, экспрессии белков или клеточного поведения, действительно важны для понимания механизма, но они не позволяют напрямую перенести результат на конкретный косметологический аппарат.

Тем более что клиническая литература по RF пока сама неоднородна: систематические обзоры отмечают существенные различия в параметрах процедур и качестве исследований, а убедительного единого протокола, по которому можно было бы сопоставлять все RF-методики, фактически нет.

Поэтому мне кажется немного странным, когда безопасность аппарата обсуждают через одно слово: «радиочастота».

Вопрос начинается гораздо раньше: какую энергию мы доставили, куда она пришла, сколько её получила ткань и что после этого произошло с клеткой, матриксом и самой тканью.

Литература:

Vassão PG et al. Radiofrequency and skin rejuvenation: a systematic review. J Cosmet Laser Ther. 2022. PMID: 35856592.

Austin GK et al. Evaluating the effectiveness and safety of radiofrequency for face and neck rejuvenation: A systematic review. Lasers Surg Med. 2022. PMID: 34923652.

Paggiaro AO et al. Evaluation of the evidence level for the use of radiofrequency in aesthetic treatments: A systematic review and meta-analysis. J Cosmet Dermatol. 2021. PMID: 34333828.

Kim et al. Fractional radiofrequency in the treatment of skin aging: an evidence-based treatment protocol. 2020. PMID: 31825296.

Онкологическая безопасность аппаратных методик.

Меня больше интересует не сам свет, а то, что мы делаем с кожей, когда его используем.

В исследованиях UV давно существует важная деталь: риск определяется не самим фактом воздействия, а сочетанием спектра, дозы, продолжительности и накопленной экспозиции.

Для PUVA связь с немеланомными опухолями кожи показана достаточно убедительно, причём риск возрастает с увеличением суммарного числа процедур.

С узкополосным UVB всё интереснее. Долгое время его рассматривали как более безопасную альтернативу, однако длительные наблюдения уже не позволяют относиться к накопленной дозе совершенно безразлично. При этом обнаружение мутаций после фототерапии ещё не равно развитию рака, и здесь особенно важно не подменять один показатель другим.

С лазерами и IPL проблема вообще может находиться в другой плоскости. У нас нет убедительных оснований считать косметические лазеры самостоятельным канцерогенным фактором, зато воздействие на образование, которое предварительно не было диагностировано, способно изменить его клиническую картину и отсрочить постановку диагноза.

И это, на мой взгляд, гораздо более практический вопрос безопасности.

А теперь добавим сюда красный и ближний инфракрасный свет. Он тоже способен изменять клеточную активность, но переносить на него выводы, полученные для ультрафиолета, просто потому, что всё это называется «светотерапией», научно некорректно.

Поэтому я бы вообще осторожнее относилась к фразе «метод безопасен с точки зрения онкологии».

Безопасен какой метод? При какой дозе? Для какой ткани? При каком исходном состоянии кожи? И что именно мы называем риском: возникновение опухоли, влияние на уже существующее образование или изменение его диагностики?

Пока эти вопросы не разделены, разговор об онкологической безопасности остаётся слишком удобным.

Источники:

Stern RS et al. JAMA.1998. PMID 9731734.
Archier E et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012. PMID 22512677.

Åkerla P et al. Acta Derm Venereol.2024. PMID 38629891.

Ash C et al. Lasers Med Sci. 2017. PMID 28884244.
Glass GE. Aesthet Surg J. 2023. PMID 36722207.

🧬 Что именно мы называем «ответом фибробласта»?

Чем больше читаешь клеточных исследований, тем осторожнее относишься к словам вроде «активация», «стимуляция» и даже «ремоделирование».

Потому что клетка может изменить экспрессию гена, увеличить синтез определённого белка, ускорить пролиферацию или, наоборот, включить стрессовый ответ, и каждое из этих состояний в статье вполне может оказаться обозначено как «ответ фибробласта».

Но для ткани это совсем не одно и то же.

Например, повышение экспрессии COL1A1 говорит о том, что изменился уровень соответствующего транскрипта, однако само по себе ещё ничего не сообщает нам о количестве зрелого коллагена, его организации в матриксе и тем более о механических свойствах дермы.

То же самое происходит с пролиферацией: больше клеток в культуре не означает автоматически более качественного ремоделирования ткани, поскольку для этого имеет значение не только количество клеток, но и их функциональное состояние, взаимодействие с матриксом и длительность сохраняющегося ответа.

Именно здесь, на мой взгляд, проходит одна из главных границ между клеточным эффектом и тканевым эффектом.

В эксперименте мы можем достаточно точно увидеть, что изменилось в клетке после определённого воздействия, но гораздо сложнее ответить на вопрос, во что это изменение складывается на уровне кожи, где фибробласт существует не отдельно, а внутри сложной системы клеток и внеклеточного матрикса.

Причём даже внутри одной культуры результат может зависеть от того, какие именно клетки мы взяли, сколько раз их пассировали, от какого донора они получены и в каких условиях выращивали. Поэтому два исследования, которые формально изучают один и тот же фибробласт и одно и то же воздействие, могут получить разные результаты, и это не обязательно означает, что одно из них ошибочно.

Иногда они просто отвечают на разные вопросы.

Поэтому, когда я читаю очередную работу, в которой написано, что воздействие «стимулирует фибробласты», мне хочется открыть не заключение, а раздел Methods.

Что именно измеряли? В какой модели? Как долго? Какой была конечная точка? И главное, насколько этот показатель вообще связан с тем процессом, о котором авторы говорят в выводах?

Потому что между «клетка изменила экспрессию определённого гена» и «ткань стала лучше ремоделироваться» находится довольно большая дистанция.

И чем больше мы работаем с клеточными моделями, тем важнее эту дистанцию не сокращать красивой формулировкой.

Литература

Hwang K.A. et al. Cellular responses to environmental stress and their implications for skin aging. Int J Mol Sci.

Tabib T. et al. Fibroblast subtypes define a spectrum of pathological fibrosis. J Invest Dermatol. 2021.

Korosec A. et al. Lineage tracing reveals different populations of dermal fibroblasts with distinct functions. J Invest Dermatol. 2019.

Xue M., Jackson C.J. Extracellular matrix reorganization during wound healing and fibrosis. Adv Wound Care. 2022.