Репост из: ОколоДок
В Nature вышла красивая работа о том, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы, возможно, стоит рассматривать не только как нарушение иммунной толерантности, но и как процесс соматической эволюции иммунных клеток.
Авторы исследовали ткань щитовидной железы у 14 пациентов (9 с тиреоидитом Хашимото и 5 с болезнью Грейвса). С помощью разных вариантов секвенирования они обнаружили множество независимых B-клеточных клонов с соматическими мутациями.
Особенно сильная положительная селекция наблюдалась в двух генах иммунных контрольных точек, TNFRSF14 (HVEM) и CD274 (PD-L1).
То есть разные B-клетки независимо приобретали мутации, нарушающие механизмы, которые в норме должны ограничивать их активацию.
Получается примерно такая схема:
аутоактивная B-клетка
→ мутация в иммунном "тормозе"
→ снижение контроля со стороны системы толерантности
→ преимущество этого клона
→ дальнейшая пролиферация и соматические мутации
→ появление новых независимо эволюционирующих клонов
Причем это не один доминирующий клон, как при большинстве опухолей. В одной щитовидной железе могли существовать десятки и даже сотни независимых мутантных B-клонов. У одного пациента около 62% исследованных B-клеток имели мутацию TNFRSF14.
Интересно, что часть этих клеток действительно оказалась аутоактивной, т.к. реконструированные из них антитела связывались с тиреопероксидазой и тиреоглобулином.
По сути, авторы предлагают модель, в которой хронический аутоиммунный процесс может поддерживаться своеобразным дарвиновским отбором внутри иммунной системы. Случайные соматические мутации → отбор клеток, которые лучше обходят иммунные контрольные точки → постепенное расширение аутоиммунного ответа.
Это немного напоминает опухолевую эволюцию, только результатом становится не рак, а потеря иммунной толерантности.
Стоит оговориться, исследование не доказывает, что эти мутации приводят к тиреоидиту Хашимото или болезни Грейвса. Возможно, все происходит наоборот, некое хроническое воспаление сначала создает условия для постоянной активации B-клеток, а соматические мутации уже затем закрепляют и усиливают аутоиммунный процесс.
В целом не очень понятно, что нам сейчас с этим делать, в рутинной практике мы не будем лечить какими-то умабами тиреоидит или ДТЗ, по крайней мере пока, попытки уже есть. Но в качестве фундаментальных данных magnifique!
Интересно, что некоторые из найденных генов одновременно являются драйверами MALT-лимфомы щитовидной железы. Это в некоторой степени биологически связывает хроническое аутоиммунное воспаление и лимфоидную неоплазию, хотя прямую трансформацию в этой работе не показали.
Статья: Nicola P.A. et al. Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity. Nature, 2026.
Авторы исследовали ткань щитовидной железы у 14 пациентов (9 с тиреоидитом Хашимото и 5 с болезнью Грейвса). С помощью разных вариантов секвенирования они обнаружили множество независимых B-клеточных клонов с соматическими мутациями.
Особенно сильная положительная селекция наблюдалась в двух генах иммунных контрольных точек, TNFRSF14 (HVEM) и CD274 (PD-L1).
То есть разные B-клетки независимо приобретали мутации, нарушающие механизмы, которые в норме должны ограничивать их активацию.
Получается примерно такая схема:
аутоактивная B-клетка
→ мутация в иммунном "тормозе"
→ снижение контроля со стороны системы толерантности
→ преимущество этого клона
→ дальнейшая пролиферация и соматические мутации
→ появление новых независимо эволюционирующих клонов
Причем это не один доминирующий клон, как при большинстве опухолей. В одной щитовидной железе могли существовать десятки и даже сотни независимых мутантных B-клонов. У одного пациента около 62% исследованных B-клеток имели мутацию TNFRSF14.
Интересно, что часть этих клеток действительно оказалась аутоактивной, т.к. реконструированные из них антитела связывались с тиреопероксидазой и тиреоглобулином.
По сути, авторы предлагают модель, в которой хронический аутоиммунный процесс может поддерживаться своеобразным дарвиновским отбором внутри иммунной системы. Случайные соматические мутации → отбор клеток, которые лучше обходят иммунные контрольные точки → постепенное расширение аутоиммунного ответа.
Это немного напоминает опухолевую эволюцию, только результатом становится не рак, а потеря иммунной толерантности.
Стоит оговориться, исследование не доказывает, что эти мутации приводят к тиреоидиту Хашимото или болезни Грейвса. Возможно, все происходит наоборот, некое хроническое воспаление сначала создает условия для постоянной активации B-клеток, а соматические мутации уже затем закрепляют и усиливают аутоиммунный процесс.
В целом не очень понятно, что нам сейчас с этим делать, в рутинной практике мы не будем лечить какими-то умабами тиреоидит или ДТЗ, по крайней мере пока, попытки уже есть. Но в качестве фундаментальных данных magnifique!
Интересно, что некоторые из найденных генов одновременно являются драйверами MALT-лимфомы щитовидной железы. Это в некоторой степени биологически связывает хроническое аутоиммунное воспаление и лимфоидную неоплазию, хотя прямую трансформацию в этой работе не показали.
Статья: Nicola P.A. et al. Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity. Nature, 2026.