Стареем с Андреем

Вышло мое интервью (внезапно в кировской газете для местных предпринимателей) — в адаптированном варианте для детей 0+ — делюсь:

https://bk43.ru/rubrics/article/lekarstvo-ot-starosti-eto-skuchnyj-ukol-intervyu-s-russkim-uchenym-iz-startapa-sema-altmana/

Вышла вторая часть обзора области старения от Алекса Свиридова. Только для богатых инвесторов («не для бедных студентов» (с)), кто готов заплатить за него :)

Сегодня расскажу вам про одно из самых ранних проявлений старения. Половина населения может с облегчением выдохнуть, и это мужчины. Для женщин у меня плохие новости — вы рискуете уже в 35 лет столкнуться с гериатрией (областью медицины, работающей с престарелыми людьми). Вы уже наверно догадались о чем речь — о репродуктивной функции. Беременность после 35 лет уже официально называется гериатрической, в простонародье (устаревшей советской школе), уже с 25 лет вас запишут в старородящие. Почему так?

Если вы читали мои посты выше, то в курсе про неизбежное накопление повреждений со старением, даже при практически идеальных механизмах их починки.

История становится интереснее, когда мы продолжим эту логику не внутри одного человека, а цепочки поколений. Каждое поколение будет неизбежно накапливать повреждения и мутации в зародышевой линии. Даже среди тех, кому повезло родиться после зачатия — в среднем по 60 новых мутаций, которые оказались не смертельными и не особо важными, чтобы полностью нарушить развитие эмбриона.

Другой известный факт — что число мутаций и повреждений растет с возрастом обоих родителей. Чем выше возраст родителей, тем выше шансы, что у потомства возникнут проблемы со здоровьем. Если повторять это много поколений подряд, то начинает включаться позитивная обратная связь, и каскад повреждений сначала приведет с общему падению качества потомства, а через несколько поколений к полному вырождению линии. Также понятное дело, что в какой-то момент происходит менопауза, и завести потомство уже просто невозможно.

Гериатрия в 35 лет — результат эволюционного давления, при текущих возможностях нашего генома смещать возраст деторождения дальше некуда. Во многих модельных организмах ситуация аналогичная — черви живут по 30 дней, но способны к размножению только в первые 10. Дрожжи могут делиться до 60-70 раз, но если начать отбирать матерей и дочерей (деление дрожжей асимметрично), то неумолимо возникает аналогичная пропорция в 1/3 от полной продолжительности жизни — дальше линия дрожжей начинает вырождаться, и число делений которые могут провести дочери старых матерей дрожжей неумолимо снижается.

Существуют эксперименты по отложенному размножению, которые показывают, что можно отбирать особей, которые репродуктивны позднее, и тем самым продлевать среднюю продолжительность жизни вида (в мушках дрозофилах). Дальше начинается игра в цифры — насколько быстро мы будем сдвигать репродуктивный возраст, достаточно ли генетического разнообразия, чтобы хоть кто-то мог стабильно отбираться, и когда мы уткнемся в потолок подобного подхода. В мушках такой отбор удвоил продолжительность жизни, но дальше похоже генетического ресурса не хватает.

Люди уже проводят подобный отбор, начиная заводить детей в более позднем возрасте под давлением обстоятельств. Как результат — сложность беременностей повышается, их успешность понижается, и «качество потомства» начинает постепенно снижаться. Без медицинского вмешательства многие уже просто не могут забеременеть и родить. Чем закончится это в долгосрочной перспективе пока что не очень понятно, но без решения проблему старения вряд ли нам удастся сдвинуть возраст деторождения сильно дальше.

Давно пытаюсь сформулировать аргумент почему при приближающейся третьей мировой войне самым рациональным действием оказывается борьба со старением. Приведу вам такой количественный аргумент.

Кто убивает больше — старение или война?

В честь годовщины победы над нацизмом, захотелось их сравнить. При всей омерзительности и несправедливости любой войны, статистика показывает, что старение — ещё хуже. Старению наплевать на ваши политические взгляды, национальность, религию, пол, ориентацию, цвет кожи и паспорта, комбатант вы или гражданский — оно медленно точит свои когти на всех.

Если смотреть глобально по всему миру, то во всех войнах всегда умирало меньше людей, чем за тот же период от старения. Единственным исключением, скорее подтверждающим правило, будет Вторая Мировая война с космическими военными потерями всех стран (70-85 миллионов человек), которые оказываются равным потерям от старения (60-90 миллионов за тот же период). Если добавить к старению возраст-зависимые заболевания, то оценка будет ближе к 200 миллионам человек за тот же период. Оценка, конечно, очень условная, но по порядку величины верная.

Если ограничиться только странами непосредственно вовлеченными в конфликт, то для них — военные потери оказываются выше потерь от старения для первой и второй мировых войн (примерно в 2 раза). Если добавить весь стареющий наблюдающий мир, то оценка переворачивается.

Даже сейчас при полномасштабной фронтовой войне в Украине, оказывается, что старение убивает больше и в России и в Украине — точных цифр пока что опять никто не знает из-за тумана войны и цензуры, но грубые оценки военных потерь сейчас находятся в районе 300-500 тысяч человек с каждой из сторон. При этом за время войны от старения и связанных заболеваний только в России и Украине умерло около 7 миллионов человек (в 7-15 раз больше). Во всем мире ближе к 220-250 миллионам только с февраля 2022 года (в 500-700 раз больше).

Понятное дело, что финансирование войны и старения перевернуто в противоположную сторону. При безумных расходах на войну, старение продолжает собирать крохи и оставаться где-то на сто-пятьдесятом месте по важности. Так и живем.

Новый прикол от российской гэбни — теперь невозможно дозвониться до родителей по обычному телефону из-за границы. При звонке, они перебрасывают то ли на робота, то ли какой-то свой колл-центр, то ли ещё не наладили свою систему и там просто слышно их разговоры. Непонятно это временный баг или тест системы прослушки, или они решили совсем обрубить всю связь из-за границы.

Звоню три раза, каждый раз отвечает кто-то новый:

Первый раз — «У меня нет такой симки. У меня переадресация.»

Второй раз — «У меня сейчас сотрудник полиции сидит и говорит, что я такого вообще не имею права делать».

Третий раз — говорит «да», а я ему — «п**да». Клада трубку.

Короче, минус один канал связи.

Почему? Потому что свое существование мы начинаем в виде одной-единственной клетки. Когда гаметы наших родителей сливаются и происходит перетасовка их ДНК, запускается программа развития — и остановить или «отмотать» её назад уже невозможно. Никому не под силу это сделать. Каждая клетка в нашем теле имеет собственную программу; клетки взаимодействуют друг с другом, формируя ткани, органы — всё ваше тело, — и они точно знают, как выживать и поддерживать этот «объект» (то есть вас) в достойном состоянии здоровья на протяжении 20–25 лет.

А затем «сценарий жизни» заканчивается, и клетки просто перестают понимать, что делать дальше. У них сохраняется определенный резервный потенциал, позволяющий продержаться еще почти в три раза дольше — вплоть до 100 лет, — но гарантийный срок к этому моменту уже истек. Именно это и есть старение.

Жизнь «запомнила», как развивать организм вплоть до 25-летнего возраста — разумеется, не у всех подряд, но у тех счастливчиков, кто обладает крепким здоровьем, развитие протекает без каких-либо серьезных сбоев. Это — кульминация 4 миллиардов лет эволюции. В этот период они, например, способны регенерировать кончики пальцев на протяжении первых 14 лет жизни. Затем они созреют, превратившись в здоровый взрослый организм, и приступят к размножению — тем самым запуская следующий жизненный цикл и низводя оставшееся тело до статуса сомы, или, по сути, эволюционного «отработанного материала». Биологический организм (то есть вы) — каждая его клеточка — начинает постепенно утрачивать свои функции: накапливать ошибки, совершать сбои, получать повреждения — называйте это как угодно. И в какой-то момент все эти хитроумные механизмы восстановления начинают один за другим выходить из строя.

Вы можете заменять клетки — для этого у вас есть стволовые клетки. Но возможности этих восстановительных механизмов всегда имеют свой предел. Ведь необходимо чинить и сам механизм восстановления. А значит, вам потребуются механизмы для ремонта механизмов, которые чинят механизмы, которые… ну, вы уловили суть. Так не может продолжаться бесконечно.

До сих пор эволюция стремилась лишь наслаивать всё новые и новые уровни друг на друга. Появление тканей — вместо одной-единственной клетки — стало колоссальным прорывом, поскольку теперь появилась возможность просто заменять отдельные клетки. Однако, если задуматься о возрасте ткани как целостной структуры, становится ясно: заменить её полностью невозможно. Вы можете начать заменять каждую клетку по отдельности, но при этом неизбежно утрачиваются жизненно важные связи между ними. Эти клетки годами взаимодействовали друг с другом и выстраивались в строго определенном порядке — отличным примером тому служит наш мозг. Можно начать заменять нейроны по одному, но ведь они формируют разветвленные связи — аксоны и дендриты, — соединяющие их с тысячами соседних клеток. Как восстановить их все? Порой это просто невозможно.

В физике существует понятие эмерджентности: когда несколько простых элементов объединяются, они образуют новый, эмерджентный уровень самоорганизации. «Множество» качественно отличается от «единицы». Песчаная дюна ведет себя иначе, нежели отдельная песчинка. Возникают новые эмерджентные свойства — такие, которые напрочь отсутствуют у простых компонентов системы.

Досадно то, что наша ДНК имеет свои ограничения: она содержит всего около 3 миллиардов пар оснований, а значит, объем информации, который в ней можно закодировать, не бесконечен. Плотность сжатия информации здесь просто умопомрачительна, ведь всё наше тело строится в строгом соответствии с этим «сценарием». Таков результат четырёх миллиардов лет эволюции — процесса непрерывного написания и переписывания кода ДНК, отбора наилучших вариантов, их смешивания и совершенствования, случайных «поломок» и надежд на то, что эти сбои не приведут к ухудшению результата.

Эволюция не была нацелена на то, чтобы обратить время вспять или устранить старение — следовательно, мы не можем просто скопировать готовое решение из арсенала естественной эволюции. Нам придется самостоятельно, с нуля, искать способ победить старение.

Я немного лукавлю, когда утверждаю, что моя докторская диссертация по физике совершенно не связана с проблемой старения. Отчасти она посвящена обратимости — или, вернее, необратимости — времени. По иронии судьбы, в заголовке одной из моих статей о старении фигурирует фраза «вызов обращения старения» (challenge of age reversal); этот вариант был выбран вместо первоначального «невозможность обращения старения» по настоятельной просьбе рецензента. Будь то возраст или время — вспять нам их не повернуть.

Я также стащил несколько цитат о нарушении физических симметрий из романа Владимира Набокова «Смотри на арлекинов!» — использовал их в качестве эпиграфов к своей диссертации. Если вам неведомы мучительные попытки «Вада» мысленно повернуть в пространстве свои яркие ночные сновидения, настоятельно рекомендую прочесть эту книгу. Подобно ему, я тоже бился над проблемой обратимости времени — как в физике, так и в биологии.

Всем известно: время необратимо, машины времени не существует. Сам факт этой необратимости и придает жизни смысл, не так ли? Даже в простейших физических системах — стоит лишь вступить во взаимодействие трем, четырем или более элементам — математическая обратимость уравнений мгновенно сменяется физическим хаосом. Любое, даже самое незначительное отклонение приводит к экспоненциальному расхождению траекторий. Возвращаясь назад, мы в итоге оказываемся совершенно в ином состоянии. Иллюзия обратимости может возникнуть лишь на краткий миг, который тут же рассеивается.

Жизнь избрала принципиально иной подход: вместо того чтобы пытаться повернуть время вспять, она стремится запомнить и зафиксировать свою историю — «онтогенез повторяет филогенез». Жизнь воспроизводит в памяти каждое состояние, в котором она когда-либо пребывала, и закрепляет его — по сути, кодируя эту информацию в ДНК вашего биологического вида. Следуйте «сценарию», начертанному вашими предками, — и вы выживете.

Разумеется, можно и отклониться от исходного состояния; однако суть этого подхода такова: с каждым новым поколением накапливается всё больше знаний и опыта о том, как именно жизнь способна существовать на этой планете. Каждый организм — благодаря своим предкам — с самого момента зарождения оказывается прекрасно «обучен» и подготовлен к выживанию. Правила жизни написаны кровью — точно так же, как и код ДНК.

Не существует ни единого реального примера того, чтобы жизнь сумела преодолеть собственную необратимость. Жизнь заперта в бесконечном цикле, в котором с каждой новой итерацией она становится всё совершеннее. Каждое новое поколение проходит отбор, становясь чуточку лучше предыдущего — обретая способность жить дольше и быть более приспособленным к условиям окружающей среды. Основная идея исследований старения заключается в попытке обратить вспять течение жизни — или, по крайней мере, замедлить его. Честно говоря, я так и не нашел способов обратить этот процесс; более того, я не верю, что это вообще возможно — как в силу физических, так и в силу биологических ограничений. Для этого нам потребуются технологии инопланетного уровня. Под «инопланетными» я подразумеваю технологии, от освоения которых нас отделяют сотни, если не тысячи лет.

С другой стороны, самый простой способ решить проблему старения — это пойти по пути, проложенному самой природой. Мы могли бы редактировать эмбрионы, вносить изменения в зародышевую линию и использовать все наши знания о старении, чтобы избавить следующее поколение детей от страданий, связанных с этим процессом. Возможно, они проживут в 3–10 раз дольше, однако у них могут проявиться совершенно новые фенотипы старения — такие, которые мы сейчас даже не способны себе представить. И тогда нам придется редактировать их снова и снова. По сути, именно этим — никуда не торопясь — и занималась до сих пор эволюция.

Разумеется, мы можем ускорить эволюцию — и, скорее всего, мы так и поступим. Но заключается ирония в том, что мы просто не можем проделать это с самими собой.

Проводил маму на самолет — она гостила у нас три недели в Сан-Франциско. Очень хотелось бы перемотать время назад или хотя бы замедлить его.

Только вот и физика говорит, что обращать время даже в игрушечных моделях практически невозможно со всем их хаосом, а тут вся жизнь со всем ее разнообразием. И биология говорит, что старение, то бишь время, неумолимо — и оно всё и всех перетрет своим «положительным производством энтропии». Жизнь пытается с этим бороться гиперконтролем через «онтогенез повторяет филогенез». Обратить время не получится и старение побороть тоже, но хотя бы следующее поколение научится на ошибках предыдущих, и задокументирует это в своей ДНК. Так и живем в бесконечных циклах страдания и научения. А посередине наша жизнь промеж двух бесконечностей.

Всю жизнь хотелось если не обратить, то хотя бы замедлить время. Понадобилось 6 лет терапии, чтобы научиться спать по ночам, а не думать о смерти и не переживать, что времени мало. Ну как научиться — постепенно замылить эти мысли, чтобы страх необратимости времени дал немного места для того, чтобы попытаться хоть что-то сделать с неизбежным — старением и смертью.

Мама машет после контроля и идёт на гейт, а перед глазами отец, который так же махал в своей нелепой шапке ушанке и синем шарфе на Ярославском вокзале 8 лет назад. Отца нет уже почти три года, а чувство тошноты от необратимости времени никуда не уходит.

«Не думал ли ты когда-нибудь уйти из старения? И что заставило тебя остаться?» — спрашивает меня моя коллега. И что ей ответить? Куда от него уйти, если оно от меня никогда не уйдет и потихоньку точит свои когти?

Обнимите своих близких от меня — никогда не ясно, сколько времени у вас осталось.