В Nature вчера вышла статья, которая отвечает на простой вопрос на небольшой выборке: сколько улучшений даёт просто случайная замена одного атома?
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11013-5
Взяли 18 исходных лигандов с активностью от 1 нМ до 43 мкМ на 6 мишенях (три GPCR, транспортёр SERT, β-лактамаза AmpC и макродомен Mac1) и систематически, без дизайна, меняли их по одному атому: H→CH₃, OH, Cl, F и ароматический C→N.
Ограничения были только на синтетическую доступность и цену (не дороже 400$ за соединение). Получилось 257 аналогов, и всё измерили в одной лаборатории: активность плюс 6 ADME свойств in vitro — стабильность в микросомах печени, проницаемость (PAMPA), стабильность в плазме, свободную фракцию в плазме, термодинамическую растворимость и ингибирование hERG.
Результаты:
— из 257 синтезированных аналогов 29 (11.3%) улучшили активность в 10 раз и более, а 69 (27%) — втрое и более. Улучшения нашлись у 5 мишеней из 6 и у 10 родительских молекул из 18.
— замены неравноценны. Чаще всего выигрывает метил, затем хлор. Фтор почти не улучшает активность, а замена ароматического C на N обходится в среднем в 11-кратную потерю.
— Рост активности в среднем сопровождается ухудшением фармакокинетических свойств. По данным авторов, кратность изменения активности слабо отрицательно связана со стабильностью в микросомах и со свободной фракцией в плазме. Все корреляции лежат в диапазоне |0.16|–|0.38|, то есть тренд есть, но он не жёсткий. Шесть измеренных свойств при этом почти ортогональны друг другу, так что улучшение одного не тянет за собой остальные.
Главное возражение от рецензентов в файле Peer Review: пять выбранных замен — это не случайная выборка из химического пространства, поэтому "случайность" условна.
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11013-5
Взяли 18 исходных лигандов с активностью от 1 нМ до 43 мкМ на 6 мишенях (три GPCR, транспортёр SERT, β-лактамаза AmpC и макродомен Mac1) и систематически, без дизайна, меняли их по одному атому: H→CH₃, OH, Cl, F и ароматический C→N.
Ограничения были только на синтетическую доступность и цену (не дороже 400$ за соединение). Получилось 257 аналогов, и всё измерили в одной лаборатории: активность плюс 6 ADME свойств in vitro — стабильность в микросомах печени, проницаемость (PAMPA), стабильность в плазме, свободную фракцию в плазме, термодинамическую растворимость и ингибирование hERG.
Результаты:
— из 257 синтезированных аналогов 29 (11.3%) улучшили активность в 10 раз и более, а 69 (27%) — втрое и более. Улучшения нашлись у 5 мишеней из 6 и у 10 родительских молекул из 18.
— замены неравноценны. Чаще всего выигрывает метил, затем хлор. Фтор почти не улучшает активность, а замена ароматического C на N обходится в среднем в 11-кратную потерю.
— Рост активности в среднем сопровождается ухудшением фармакокинетических свойств. По данным авторов, кратность изменения активности слабо отрицательно связана со стабильностью в микросомах и со свободной фракцией в плазме. Все корреляции лежат в диапазоне |0.16|–|0.38|, то есть тренд есть, но он не жёсткий. Шесть измеренных свойств при этом почти ортогональны друг другу, так что улучшение одного не тянет за собой остальные.
Главное возражение от рецензентов в файле Peer Review: пять выбранных замен — это не случайная выборка из химического пространства, поэтому "случайность" условна.