Очерки фундаментальной онкологии

Один день с приема, выпуск 2
#education #headandneck

Лечение рака головы и шеи - весьма серьезное испытание, вне зависимости от того, что именно выбрано стратегией лечения - хирургическое вмешательство или (химио)лучевая терапия. Но что если я скажу вам, что часть пациентов проходят оба варианта лечения? 
 
Клинические рекомендации оставляют некоторый налет неопределенности относительно показаний к послеоперационной химиолучевой терапии, в силу чего,  я, после парочки недавних кейсов с приема, решил погрузиться в изучение этого вопроса немного глубже. Делюсь с вами результатами своих размышлений и очередным кейсом.

https://boosty.to/oncofundamental

Удивительный мир ОГШ или рубрика "было - стало"
#headandneck #case #job

Опухоли головы и шеи - крайне удивительная группа заболеваний. По крайней мере, здесь я частенько сталкиваюсь с ситуациями в духе "я не думал, что это вообще сработает, но оно сработало и вы только посмотрите, как именно".

Речь о ситуациях, когда пресловутые и "старые" режимы химиотерапии позволяют добиться резкого улучшения самочувствия, уменьшения объема опухолевого поражения - и это наряду с коморбидностью и осложнениями на старте, которые предрасполагают к риску проблем, ассоциированных с химиотерапией (как в ходе ее проведения (да, это все тот же случай), так и после)

Делюсь своей маленькой радостью (и большой победой для пациента) - а именно эффектом лечения после 2.5 месяцев терапии - причем даже не DCF, а старый - добрый пакли-карбо. Случай иллюстрирует:
- что не у всех пациентов, которым мы идем на индукционную терапию, обязательно упарываться именно в DCF - иногда можно добиться неплохого эффекта и более щадящими режимами химиотерапии
- что коморбидность - не препятствие для реализации необходимого лечения, если она адекватно компенсирована
- что даже без инноваций (а их в лечении ОГШ пока не то, чтобы очень много) можно кому - то помочь

Другой вопрос- что делать с этим со всем дальше, но об этом я подумаю при следующем контроле.

Неочевидные выводы из исследований с противоопухолевыми вакцинами - и почему с этой иммунотерапией все не так очевидно
#pancreatic #hallmark

Вы,наверняка, уже видели эфир по вакцинам, который мы провели пару дней назад. Я по сей день осмысляю тот пласт информации, к которому пришлось прикоснуться при подготовке к эфиру и сегодня хочу поделиться одним важным для себя выводом, лежащим в плоскости иммунотерапии.

Тезисно этот вывод звучит так: "мутационная нагрузка, вероятно, не так много говорит о неоантигенах опухолевых клеток и о потенциальной эффективности иммунотерапии - во всяком случае, меньше, чем хотелось бы". Поясню:

- в IMCODE 003/BNT122 - исследовании первой фазы у пациентов с локальными формами рака поджелудочной железы, перенесших стандартное лечение, пытались добиться создания Т-клеток, способных махаться с опухолевыми клетками и пытались это сделать комбинацией чек - поинт ингибиторов и персонализированной мРНК-вакцины (слепленной из опухолевого материала пациентов, перенесших хир.вмешательство).
Мы знаем рак поджелудочной железы как опухоль с небольшим количеством мутаций (небольшим количеством - зато какой результат) и низкой мутационной нагрузкой. Логично было бы ожидать абсолютную невозможность формирования эффективного иммунного ответа.

Однако, у части пациентов - где - то 16 человек - это сделать получилось; исследователями идентифицировано 25 неоантигенов (11% среди всех антигенов, введенных пациентом путем "вакцинации" в этой работе), способных инициировать иммунный ответ (о чем судили с помощью ELISpot - метод изучения иммунитета, понятное описание которого я подлядел у коллег из Биомолекулы). Т.е. несмотря на то, что рак поджелудочной железы, по сути, один из самых резистентных к иммунотерапии и к натиску иммунной системе, видов рака, формирование иммунного ответа оказалось возможным.

Тут важно сделать ремарку, что пока никто не доказал, что формирование иммунного ответа от вакцин ассоциировано с большей продолжительностью жизни или снижает риск рецидива - корреляцию с клиническими исходами еще только предстоит изучить и доказать. Но сам факт подобных результатов ярко намекает: неоантигены в опухоли, способные дать повод иммунной системы попытаться ее уничтожить, могут появляться не только и не сколько в силу значимого количества мутаций в клетках. По-видимому, тут вплетается много чего еще (эпигенетика и посттрансляционная модификация белков)

- посмотрим на вопрос с другой стороны. MSI - опухоли характеризуются тенденцией к образованию большого количества мутаций - потенциально к большему количеству неоантигенов (по крайней мере, на бумаге). Однако, большое количество мутаций и даже неоантигенов еще не обещает ответа со стороны иммунотерапии, т.к. эти антигены надо еще презентировать. А с механизмом презентации даже при MSI у многих видов рака встречаются проблемы.

Например, часто процесс презентации опухолевых антигенов идет по одному месту в силу мутации гена В2-микроглобулина. Это событие встречается до 57% при раке толстой кишки, 23% - в раке желудка, 13% - в раке эндометрия). Это объясняет, почему мы видим далеко не 100% - эффективность иммунотерапии в обрисованных нозологиях (хотя, может ли для них быть вариант терапии лучше, чем иммунотерапия - вопрос риторический). И это наводит на мысли, что даже в MSI - популяции вакцины, даже в сочетании с иммунотерапией чек - поинт ингибиторами, могут оказаться не такими уж эффективными (во всяком случае, не настолько, как от них этого ждут).

Все это - мои предположения, с которыми вы можете не согласиться. Я, в свою очередь, хотел проиллюстрировать (в очередной раз), что в онкологии многие вещи крайне нелинейные и неочевидные. А уж в онкоиммунологии и подавно. Ждем, что будет дальше с этими вакцинами и какие еще вопросы они подсветят в силу своих результатов.

#offtop

"Чиж: выкладывает эфир, где происходит "разоблачение" вакцин и большой фармы
Личка, буквально через пару минут: "

Совпадение? Продаем? 😀

На секунду представил, что такое возможно и думаю, какое же бы это было идиотское решение. Еще более идиотским было бы только повестись на телефонное мошенничество. Хотя погодите - ка...

#welcome

Вместе с Дауром активно готовимся к завтрашнему эфиру по вакцинам в онкологии! Будем разбираться, что они из себя представляют, какими бывают, где могут быть эффективны (и почему могут быть эффективны не у всех), где и как изучаются и что может ждать нас в обозримом будущем

Ждем всех - вообще всех - завтра в 19:00 в МТС линк по ссылке
https://my.mts-link.ru/j/29133795/25574489652

#lung

Тарлатамаб умудряется усесться, словно ниндзя на шпагате, на двух клетках - опухолевой, несущей DLL3 и Т - лимфоците, несущим на себе CD3. Подобные выкрутасы позволяют добиться инактивации NOTCH - сигналлинга через активацию DLL3 (в теории - затормозить эпителиально - мезенхимальный переход и сопряженные с ним процессы), и сформировать иммунологический синапс, без которого Т - клетки отказываются махаться с опухолевой клеткой.

На текущий момент мы знаем о результатах нескольких исследований, изучавших применение тарлатамаба - DeLLphi-304 (тарлатамаб во II линии, 2025),DeLLphi-303 (тарлатамаб в поддержке в первой линии, фаза 1b) и, буквально на днях стало известно и о позитивных результатах DeLLphi 305 (первая линия, 3 фаза, в комбо с дурвалумабом).

И если про последний, без полного текста и конкретных цифр сказать что - то я пока не могу, то после знакомства с результатами первых двух исследований у меня впечатление следующее

1. Во второй линии тарлатамаб действительно опрокидывает монохимиотерапию по выбору врача, удлиняя медианы ОВ с 8 до 13 месяцев. Это позволило NCCN рекомендовать тарлатамаб как приоритетную опцию лечения для второй линии, подразумевая, что это универсальное решение для всех пациентов. С чем я не совсем согласен:
- тарлатамаб кажется лучшим решением, чем топотекан и антрациклины - но что насчет случаев, когда можно пойти на речеллендж платины? Строго говоря, к платинорезистентным пациентам относились 44% пациентов в упомянутом исследовании. Почему не включались и эти пациенты? Можно ли назвать лечение в группе контроля оптимальным или мы просто сравнили новую опцию с парочкой сомнительных вариантов лечения?

- если взглянуть на начало кривых, то мы увидим, что какое то преимущество тарлатамаба начинает вырисовываться лишь через 3 месяца от наблюдения. Это не дискредитирует опцию, но вызывает вопрос: что происходило с пациентами, не были ли связаны случаи смерти с каким- то лютым симптомным прогрессированием и может ли в принципе тарлатамаб сработать у пациентов с отягощенным функциональным (ECOG 2+) статусом, с активным поражением ЦНС и в ситуациях, где необходим быстрый ответ в силу симптомного поражения? (т.е. у пациентов, которых мы видим у себя на приеме/в палате, но которых не было в исследовании, лол)

- если взглянуть на безпрогрессивную выживаемость, то различие медиан было грустным: 3 против 4 месяцев

2. И все бы ничего, но стоит ли этот выигрыш в ВБП в 1 месяц риска столкнуться с синдромом высвобождения цитокинов, настигающего каждого второго пациента? Да, частота grade 3 была всего 1.7%, но даже 1 -2 степень для рутинного пациента с МРЛ может быть весьма серьезным испытанием

И отсюда еще один закономерный вопрос: во всех ли учреждениях, даже при условии рутинного доступа к тарлатамабу в каком - нибудь будущем, будут условия для проведения подобного лечения? Круглосуточный мониторинг, персонал, знакомый со спецификой осложнений, доступ к тоцилизумабу...Я так себе организатор, но мне представляется, что потребуются весьма специфические условия оказания помощи тарлатамабом, к которым готово не любое учреждение. Стоит ли игра свеч?

Если резюмировать, то я пока не назвал бы тарлатамаб универсальным решением второй и последующих линий терапии МРЛ. Да, крепкий вариант второй линии, но не универсальный и возможный далеко не везде.

Ну а что насчет первой линии в сочетании с дурвалумабом - узнаем уже скоро, когда будут известны конкретные результаты DeLLphi-305

Был ли у вас опыт работы с этой штукой?

Пару слов о тарлатамабе или всегда ли инновационные методы лечения должны сразу становиться частью нашей рутинной практики?
#lung #job

Впрочем,у меня есть и онкологические темы для постов. Недавно мне удалось проникнуть на форум "Инновационная онкология" (прилагаю пруфы, которые никто не просил) и пояснить аудитории за тарлатамаб, а также за состояние современного терапевтического ландшафта метастатического мелкоклеточного рака легкого. Наверняка, вам интересно, что там происходит, поэтому в двух словах поделюсь своим виденьем этой проблемы (а это реально проблема)

Если коротко, мелкоклеточный рак долгое время был похож на усатого девственника, случайно попавшего на вечеринку "инновации терапевтической онкологии": стандарты лечения не менялись десятилетиями, таргетная терапия не нашла в МРЛ каких - либо адекватных мишеней, ну а иммунотерапия, наведшая шороху во многих нозологиях, прикасалась к мелкоклеточному раку весьма неохотно и робко: сначала скромно увеличив ОВ в исследованиях CASPIAN и Impower133, ну а затем дала мелкой клетке хорошего пинка в ADRIATIC.

Однако, за последние годы, помимо упомянутого ADRIATIC, в этой нозологии стали прослеживаться две очень важные и характерные для нашего времени тенденции:

- развитие представлений о том, что МРЛ - это гетерогенная, в молекулярном отношении, группа заболеваний
- попытка внедрить принципиально новые подходы в лечении: биспецифики и конъюгаты

Первый момент интересен в силу того, что разные подтипы МРЛ характеризуются различиями в экспрессии конкретных биомаркеров (например, DLL3) и, возможно, несколько разной чувствительностью к иммунотерапии. Последнее объясняет, почему кто-то не отвечает на лечение вообще, а кто - то переваливает за пятилетний рубеж в том же Impower 133. Ну а о втором поговорим чуть подробнее постом ниже