Молекулярная психиатрия

Nature опубликовал прекрасный квиз по женщинам-лауреатам Нобелевской премии за 120+ лет. Я смог вспомнить (точнее знаю) 7 имен (одну с подсказкой).
Когда-то мы публиковали еще гендерной статистики из мира академической науки.

Нобелевская премия за оптогенетику

Последний раз нейробиологи получали премию в 2017 году за суточные ритмы и в 2014 году за систему пространственной ориентации в гиппокампе (клетки места). Спустя 9 лет премию присудили за открытие, которое перевернуло нейробиологические исследования. Думаю, предыдущим изобретением сопоставимой важности была функциональная МРТ. И так как премию дали за открытие в области молекулярной нейробиологии, я решил, что надо обязательно рассказать о нем в канале (хотя именно про молекулярную психиатрию я рассказываю не так часто, как следовало бы). Тема близкая моему сердцу, так что в пост поместиться не получилось.

Читать

Тренируй сердце с детства, чтобы не разбивалось!

В 1985 году 8,5 тысяч австралийских подростков 7-15 лет протестировали в тестах на кардионагрузку и мышечную силу: бег 1,5 км, кардио упражнения, прыжки в длину, сжатие кисти. Психологическое состояние и ментальные расстройства оценивали спустя 5, 10, 15, 20 и 25 лет, для анализа взаимосвязи физического здоровья в детстве и ментального во взрослом возрасте. Связь физической активности и ментального здоровья показана во множестве исследований, но в основном на взрослых выборках. Взаимосвязь затрагивает все возможные нейробиологические механизмы - нейроэндокринную регуляцию, воспалительные процессы, эффективной межнейронной коммуникации, связь с кишечной микробиотой.

Кардиореспираторные показатели, но не мышечная сила предсказывали сниженный риск развития депрессии. Более того, эффект оказался более выраженным у женщин (минус 17% риска), чем у мужчин (-9% риска). Закономерность не зависела от социоэкономического статуса и индекса массы тела, но защитный эффект был максимальный спустя 5-10 лет (минус 27-32%), затем постепенно снижаясь до -13% спустя 30 лет.

Достоверная связь не означает однозначно благотворного влияния физических упражнений в детстве на риск депрессии в дальнейшем - дети с низкой силой и выносливостью могут уже нести риски для ментального здоровья. Хотя ИМТ не играл роли в корреляции, восприятие тела вносит важный вклад в ментальное здоровье и может усиливать риск депрессии. Эту возможность подтверждает более сильная связь, обнаруженная у женщин.

Береги здоровье с детства!

Депрессия и лайки в соцсетях

Ангедония, ключевой (хотя и не обязательный) симптом депрессии, предполагает, что пациенты менее мотивированы совершать действия, направленные на получения различных видов удовольствия. В лабораторных экспериментах пациенты проявляют меньший интерес к социальному вознаграждению в виде лайков, однако, кажется, что поведение в интернете подчиняется другим закономерностям. Группа американских исследователей проанализировала почти 8 тысяч пользователей твиттера и 17 миллионов постов. Вопрос, который их интересовал: лайки склонны усиливать наше желание публиковать новые посты, как этот на этот феномен влияет депрессия? В трех выборках депрессию оценивали по (1) наличию диагноза, (2) субъективному ощущению или (3) формальной шкале и анализировали количество лайков и частоту постов в последующие дни.

Во всех трех выборках люди с депрессией активнее бежали публиковать новые посты, получив лайки на предыдущие. Что интересно, на это влияли именно депрессивные симптомы, но не одиночество, навязчивые мысли или общее душевное самочувствие. Исследователи предполагают связь с формированием зависимости и утратой интереса к другим аспектам жизни. При депрессии люди особенно чувствительны к социальному отвержению, а онлайн одобрение может компенсировать чувство изоляции в реальной жизни.

Краткий пересказ

Биология расстройства избирательного питания

3,5 года назад мне написала биофизик из Минска Ирина Дремук. У ее сына диагностировано расстройство избирательного питания (Avoidant/restrictive food intake disorder, ARFID), недавно выделенное расстройство пищевого поведения, при котором нарушения питания вызваны причинами, не связанными с восприятием своего тела (как при анорексии и булимии). Будучи биологом, Ирина ведет канал про свой опыт ⬇️, много лет собирает по крупицам информацию об этом расстройстве, и в какой-то момент она решала превратить ее в литературный обзор для научного журнала. Я тогда уже прочитал пару лекций по пищевой психиатрии и рассказывал про эту область здесь в канале, поэтому Ирина позвала меня вместе довести обзор до ума и опубликовать. Обзоров про ARFID в научной литературе тогда было немного, да и те были посвящены почти исключительно симптоматике и психологическим факторам, а не биологическим механизмам. Мне показалось, что такой труд и такую кладезь информации грешно хоронить в русскоязычном журнале (да простят меня дорогие бывшие коллеги из редакции РФЖ), так что я перевел обзор на английский, мы вместе еще над ним поколдовали и отправили в журнал РПП.

Long story short, за последующие три года наш обзор отклонили в 7 журналах. Не раз рецензентам хотелось видеть систематический обзор (выполненный по формальным критериям работы с литературой). Но, во-первых, для этого пока что недостаточно публикаций, а во-вторых даже по самым популярным темам регулярно публикуются обычные нарративные обзоры. Порой наша статья даже не доходила до рецензентов, а сразу отклонялась редактором. Один журнал не смог за три месяца найти рецензентов, и на мое письмо "Ау! Как там наша статья??" признал, что их полномочия усе и надо искать другой журнал. После пяти отказов было сложно не отчаяться, но мы не сдавались. Каждая подача и рецензирование занимали несколько месяцев, за которые выходили новые исследования, и для новой итерации Ирине приходилось обновлять обзор (она и так следит за исследованиями). Список потенциальных журналов иссякал, мы пробовали и специальные по пищевому поведению и его расстройствам, и общие по нейробиологии и психиатрии. Мы уже готовы были сдаться и послать в российский журнал (многие публикуют статьи на английском), но тут в журнале Neuroscience открылся спецномер по РПП и мы решили дать обзору последний шанс. Система говорила, что обзор прошел первого босса и отправился к рецензентам, но спустя три месяца никакого ответа так и не было. Я и тут написал главреду, и оказалось, что наша статья затерялась в их системе и ни к каким рецензентам не попала. Журнал оперативно исправил ситуацию, и спустя месяц мы получили рецензию. Рецензента нам нашли всего одного, зато какого! Все комментарии были доброжелательными и конструктивными и еще через неделю статья была принята. Приключения на этом не закончились, потому что обзор опубликовали с косяками, исправление которых заняло еще пару недель и гневных писем.

И вот, после 3 лет, 7 отказов и сотни правок, памятник нашему упорству опубликован в официальном журнале International Brain Research Ogranization.

#РПП

Прошлой весной я спросил вас про статьи на тему нейроанатомии депрессии. Я долго собирал материал и даже написал черновик статьи, но он оказался слишком душным и энциклопедичным для научно-популярных ресурсов. Когда-нибудь я созрею переписать его в удобоваримый формат, а пока сделал из него презентацию.

Как мы с вами выяснили, на русском языке об этом в интернете толком ничего нет. Так что, кому интересно, не упустите шанс.

#Депрессия

Домашние животные, микробиота, ментальное здоровье и развитие

Довольно много эпидемиологических и проспективных исследований убедительно показывают, что контакт с кошками, собаками и скотом на ферме в детстве снижает риск развития аутоиммунных заболеваний (аллергии, астма, атопический дерматит), правда в том случае, если этих заболеваний нет у родителей. Несложно догадаться, что в первую очередь эта связь опосредована изменениями кишечного микробиома.

Однако, мы хорошо знаем, что кишечная микробиота тесно связана с ментальным развитием и здоровьем, о чем я тут много раз рассказывал - вагинальная микрофлора снижает риск развития аутизма после кесарева сечения, пробиотики помогают при депрессии, трансплантация микробиоты от мышей на кетогенной диете улучшает симптомы в модели шизофрении. Возникает закономерный вопрос - может домашние животные снижают риск развития не только аллергий, но и ментальных расстройств? Я безуспешно покопался в Scopus, спросил ChatGPT, он подтвердил, что цепочку "домашние животные → микробиота → ментальное развитие и здоровье" никто до сих пор не изучал. Но показал единственное отдаленно релевантное японское исследование 2025 года.

Оно изучало сожительство с собаками не в детстве, а в подростковом возрасте и микробиоту анализировало не кишечную, а оральную (в ротовой полости). Подростки, живущие с собаками, испытывали меньше трудностей в социальной коммуникации и концентрации внимания, реже проявляли агрессию и проблемное поведение. Разумеется, логично предположить, что контакт с собакой сам по себе оказывает огромное влияние на поведение и эмоциональную регуляцию подростков, недаром собак успешно используют в терапии аутичных детей и подростков. Однако, эти поведенческие черты коррелировали с обилием многих бактерий. Более того, пересадка оральной микробиоты стерильным мышам (без собственной микробиоты) показала значительно более выраженное социальное поведение у группы, получившей микробиоту подростков, живущих с собаками.

Так что, по крайней мере, в подростковом возрасте микрофлора пищеварительного тракта (в данном случае, ротовой полости) опосредует благотворное влияние хвостатых сожителей на поведение юных двуногих. Ждем проспективных исследований с участием более юных участников, в том числе рожденных кесаревым сечением.

P.S. Другое японское исследование сообщает, что сожительство с собаками улучшает ментальное здоровье подростков, а с котами ухудшает. Шах и мат, кошатники!

P.P.S. Еще одно исследование правда сообщает, что важно не само по себе наличие питомца, а степень привязанности к нему. Наличие любимого кошака или пёселя в детстве одинаково эффективно снижало риск ментальных проблем (депрессии, тревоги, СДВГ) в подростковом возрасте.

#Аутизм #Микробиота

Почему от запрета экспериментов на животных в первую очередь пострадают женщины.

Нейробиологини Ирина Ковлягина из Майнца и Ivana Jaric из Цюриха опубликовали важную заметку в журнале Nature Neuroscience, в которой смотрят на перспективу запрета экспериментов на животных через призму женского здоровья и половых различий. Адепты NAM (novel approach methodologies), вроде органоидов , органов на чипе и компьютерных симуляций, убеждены, что накопленных на сегодняшний день данных достаточно, чтобы просто скормить их ИИ, и он создаст нам лекарства от всех болезней, и наступит царство вечной жизни. Но, как и во всех других сферах, все несовершенства имеющихся данных, особенно касающихся пола и расы, наследуются системами, на этих данных построенных. Медицинские чат-боты, ускоряющие первичную сортировку пациентов в приемном отделении, уже известны своим сексизмом, присваивая женщинам менее срочный статус.

Самки животных до недавнего времени были практически полностью исключены их биомедицинских исследований, а женские болезни (в первую очередь, эндометриоз) из научного финансирования. Итог - женщины чаще страдают от побочных эффектов большинства лекарств, а их применение во время беременности и грудного вскармливания, в основном, основано на разбросанных отчетах и интуиции врача (почитайте про талидомид, если кто пропустил величайшую медицинскую катастрофу в истории). Стратегия "Sex as a biological variable" была принята Национальным институтом здоровья США 10 лет назад, но прогресс в этом направлении пока идет медленно, несмотря на усилия профильных организаций и активистов.

Соответственно, отказ от экспериментов на животных ставит крест на нашем продвижении в понимании механизмов как специфических женских состояний и болезней (эндометриоз, рак молочной железы и шейки матки, менструация и менопауза, предменструальное дисфорическое расстройство и послеродовая депрессия), так и половых различий в частоте, клинической картине и физиологических механизмах многих болезней (депрессия и тревога, аутизм и шизофрения, болезни Альцгеймера и Паркинсона). Будут ли NAM вообще учитывать фактор пола или мы вернемся к картине мира, где мужской организм дефолтный, а женский - отклонение от нормы?

На сегодняшний день, отказ от экспериментов будет означать, что страдания животных для человеческого общества важнее, чем страдания женщин от побочных эффектов, эндометриоза и других слабо изученных состояний женского организма.

#Эксперименты #ПоловыеРазличия

P.S. Читайте Invisible Women, масштаб исторической несправедливости поражает даже подготовленного читателя.

Привет всем техно-оптимистам и любителям ходить за медицинскими советами к доктору ChatGPT.

Кроме вас за советам к нему ходят и ленивые ученые, которые потом используют его ответы в своих статьях и даже обзорах. Их более дотошные коллеги проанализировали, что сей мудрый доктор рассказывает нам о психиатрии. Chat GPT-5 попросили написать 12 обзоров на тему трех терапевтических подходов (фармакотерапия, психотерапия, цифровые технологии) для четырех расстройств (депрессия, тревога, РПП, шизофрения) и проанализировали 333 утверждения и стоящую за ним ссылку на литературу. 1/5 была полностью сфабрикована (галлюцинация несуществующих источников), 1/5 содержала грубые ошибки в интерпретации источника и еще 1/5 мелкие ошибки. Менее половины медицинских утверждений (43%) были корректными. Частота ошибок не различалась между расстройствами и терапевтическими подходами, хотя фармакотерапия обладает наибольшей доказательной базой, а цифровые подходы наименьшей.

Так что пока советую по-прежнему ходить к кожаным докторам, которые несут за свои назначения ответственность. Ментальное здоровье я бы ChatGPT тоже доверять не стал - на википедии уже отдельная статья есть про людей, которых ИИ довел до самоубийства.

#Психотерапия #Антидепрессанты

Родительская депрессия и ментальное здоровье детей

В журнале JAMA Psychiatry вышло большое проспективное 20-летнее исследование, оценивающее ментальное здоровье 5,3 тысяч человек в возрасте 22-27 лет в зависимости от наличия у их родителей депрессии от начала беременности до возраста 21 года.

Диагноз депрессии у матери (за все время наблюдений) или отца (после рождения ребенка) в 2-2,5 усиливал риск развития у детей депрессии и тревоги. Риск психотических расстройств усиливала только материнская депрессия (и только в последнем триместре беременности) - как мы знаем, ключевым фактором риска шизофрении являются нарушения внутриутробного развития. А вот риск алкогольной зависимости не зависел от депрессии у родителей - вероятно генетика и травматичный детский опыт играют более важную роль. Дополнительными факторами риска предсказуемо стаои социально-экономический статус родителей, образование матери, перенаселенное жилье (household crowding).

Риск депрессии и тревоги постепенно возрастал с усилением выраженности симтомов у матери и отца. Интересно, что в каком бы возрасте ребенка у матери ни была диагностирована депрессий, риск остается примерно одинаковый, а вот влияние отцовской депрессии на риск как депрессии, так и тревоги у детей постепенно возрастает.

Результаты работы впервые показывают различное влияние материнской и отцовской депрессии на ментальное здоровье потомства. Авторы признают, что в выборке было недостаточно информации для анализа различий в эффекте на дочерей и сыновей, а так же взаимодействия родительского ментального здоровья и генетических факторов.

#Депрессия #Тревога #ТравматичныйДетскийОпыт

Половые различия в генетической архитектуре мозга

В журнале Science (!) вышло подробное исследование половых различий в экспрессии генов в разных областях мозга. Авторы проанализировали образцы мозга 15 мужчин и 15 женщин с помощью методики single-cell RNAseq, позволяющей измерить количество РНК в отдельных клетках мозга. Они выбрали 6 областей, которые в предыдущих крупных МРТ-исследованиях достоверно отличались по объему серого вещества (тел нейронов) между женщинами и мужчинами:
- Островок - центр висцерорецепции и регуляции метаболических функций (крупнее у женщин)
- Внутритеменная борозда - интегрирует информацию от разных органов чувств (крупнее у женщин)
- Нижняя височно-затылочная кора - центр обработки зрительной информации высшего порядка (крупнее у мужчин)
- Веретенообразная извилина - центр распознавания лиц и предметов (крупнее у мужчин)
- Угловая извилина - центр высших речевых функций (не различается - контрольная область)
- Ретросплениальная кора - центр пространственной ориентации и памяти (контрольная область)

Анализ 4 тысяч генов показал, что основной фактор различий в экспрессии - это тип клеток (50%). Пол, возраст и область мозга вносили гораздо меньший вклад (по 1%), однако экспрессия более 3 тысяч генов различалась в женском и мужском мозге. В глиальных клетках (не проводят электрические импульсы, а регулируют функции нейронов) экспрессия генов сильнее различалась между полами чем в нейронах. Корреляционный анализ показал, что те гены, экспрессия которых различается у мужчин и женщин, связаны в большей степени с областью мозга, чем с типом клеток (возбуждающие/тормозные нейроны, астроциты/олигодендроциты) - различия в объеме серого вещества вызваны морфологией клеток и объемом межклеточного пространства, а не клеточным составом. Наконец, возраст никак не влиял на половые различия и их связь с областью мозга и типом клеток.

Самые сильные различия в экспрессии генов обнаружены в нижней височно-затылочной коре и веретенообразной извилине - областях с наибольшими различиями в объеме. Они участвуют в обработке лиц - функции с известными половыми различиями и нарушенной при аутизме, чаще встречающемся у мужчин (хотя вероятно важную роль тут играет гиподиагностика женщин).

Хотя самые сильные различия в экспрессии были среди генов, расположенных на половых хромосомах, подавляющее большинство располагалось на (неполовых) аутосомах, причем 100 генов различались во всех 6 областях. Гены, работающие в синапсах и митохондриях, активнее у женщин, в метаболизме и клеточном каркасе - у мужчин. Интересно, что половые различия в экспрессии генов были неодинаковы среди типов клеток - какие-то гены активнее работали в олигодендроцитах (формируют миелиновые оболочки нейронов) женщин, другие - в астроцитах (регулируют метаболизм нейронов) и нейронах мужчин.

Далее исследователи сосредоточились на физиологических механизмах половых различий - генах половых хромосом, половых гормонах и внешних факторах. Половые стероиды благодаря жирорастворимым свойствам проникают внутрь клетки и, связавшись со своими рецепторами, регулируют экспрессию множества генов. Оказалось, что гены, активнее работающие в женском мозге, более чувствительны к прогестерону, эстрогену и белкам, кодируемым генами на Х-хромосоме, а более активные в мужском мозге - к андрогенам.

Наконец, исследователи сопоставили свои результаты с GWAS-исследованиями по генетике неврологических и психических расстройств. Те из них, которые анализировали отдельно женщин и мужчин, обнаружили, что гены, усиливающие предрасположенность, практически не различаются между полами. Экспрессия же генов, связанных с депрессией и болезнью Альцгеймера, сильнее у женщин, а с болезнью Паркинсона, СДВГ, шизофренией и особенно с аутизмом - у мужчин. Авторы делают вывод, что ключевой фактор в различной предрасположенности к развитию расстройств - не гены сами по себе, а механизмы регуляции их экспрессии, в том числе чувствительность регуляторных участков ДНК к действию стероидных рецепторов.

Статья очень мудреная, читайте лучше пересказ.

#ПоловыеРазличия #Генетика #Метаболизм

Кетогенная диета, шизофрения и пересадка микробиоты

Сегодня Zoltan Sarnyai, один из ведущих исследователей кетогенной диеты в психиатрии и руководитель одного из клинических испытаний, вместе со своей бывшей постдочкой Ann-Katrin Kraeuter опубликовали первое исследование с использованием трансплантации кишечной микробиоты в модели кетогенной диеты на мышах. Мышей-доноров 4 месяца кормили кетогенной диетой, после чего собирали образцы кала. Опытным мышам трижды в течение недели вводили донорскую микробиоту или контрольный физраствор*, после чего химически моделировали психотический эпизод инъекцией NMDA-блокатора МК-801. Поведенческие проявления расстройства оценивали по интенсивности prepulse inhibition (PPI) - в норме у людей и мышей слабый звуковой сигнал подавляет стартл-реакцию (взрагивание) на последующий сильный сигнал, при шизофрении этот феномен ослаблен из-за нарушения сенсорного восприятия.

У мышей, получивших микробиоту от кетогенных доноров, значения PPI восстанавливались и не отличались. При этом, есть два режима тестирования в PPI: при более коротком интервале между пре-стимулом и стимулом (30 мс) оценивается неосознанное влияние с участием стволовых структур, при более длинном (100 мс) - осознанное влияние с участием коры. В предыдущих работах группы было показано, что кетогенная диета [1] и введение кетоновых тел (бета-гидроксибутирата) [2] только PPI с длинным интервалом, в то время как новая работа с пересадкой микробиоты обнаружила такой эффект только для короткого интервала. Кетоновые тела оказывают свой эффект через несколько механизмов, связанных с воспалительными процессами, энергетическим метаболизмом и эпигенетической регуляцией, которые могут отличаться от метаболических путей кишечной микробиоты - короткоцепочечных жирных кислот, блуждающего нерва и секреции кишечных гормонов. Возможно, эти механизмы оказывают различный вклад в формирование психических симптомов шизофрении.

*на мой взгляд, контрольная группа должна была получить не физраствор, а микробиоту от мышей, которых кормили обычным кормом.

#Шизофрения #Питание #Микробиота #Эксперименты