В чем проблема амилоидной теории болезни Альцгеймера?
Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, описанные Алоизом Альцгеймером и Оскаром Фишером в начале XX века, изучаются уже 100 лет и нет сомнений в их важности. Но что является их первопричиной - вопрос не доказанный.
Метаболизм амилоида в норме
Прекурсор амилоида (APP) в норме расщепляется α-, β-секретазами - на α- и β-амилоид (Аα и Aβ). Интересующий нас Aβ с помощью γ-секретазы преобразуется в Aβ40 и Aβ42 (и именно Aβ42 более склонен к агрегации и образованию амилоидных бляшек).
Классический взгляд на патогенез и противоречия
1️⃣ Aβ неправильно сворачивается, его становится больше, он агрегирует в олигомеры и бляшки, особенно в гиппокампе и коре головного мозга.
✅ У многих людей на ПЭТ мозга обнаруживают амилоидные бляшки, но нет деменции, что говорит о том, что бляшки не являются основной проблемой.
2️⃣ Олигомеры Aβ (растворимые токсичные формы) активируют ферменты киназы, такие как GSK-3β, CDK5 и MAPK. Они гиперфосфорилируют белок Tau
Тау в норме фосфорилируется для того, чтобы микротрубочки стали гибкими на концах.
Но гиперфосфорилирование - ключевой момент болезни, из-за которого Тау отсоединяется от микротрубочек, формирует растворимые тау-олигомеры, которые распространяются между нейронами (как прионы), вызывая каскадное распространение Альцгеймера (помимо самих бляшек амилоида, которые множатся независимо).
Гиперфосфорилированный тау деформируется, микротрубочки ломаются, и то, что когда-то было основой цитоскелета слипается в нейрофибриллярные клубки (NFT).
✅ С помощью мультифотонной микроскопии (микроскоп наблюдал за живыми нейронами в животных сквозь дырку в черепе) ученые показали, что гибель нейронов предотвращается нейрофибриллярными клубками. Они снижают активацию каспаз, которые иначе привели бы нейрон к апоптозу.
✳️ То есть нейрофибриллярные клубки это последний способ защитить нейроны, а не причина их гибели
4️⃣ Нейропатические бляшки - это единственное поражение мозга при Альцгеймере, когда Aβ и нейроны с NFT локализуются в одном и том же месте.
✅ Это было доказательством теории, но это не правило, а частность. В лобной доле коры диффузные отложения Aβ без сопутствующей тау-патологии часто преобладают над нейротическими бляшками.
✅ В опыте (1997) амилоидные бляшки вызвали только реакцию глии и дистрофию нейронов, но не оказали нейротоксического эффекта. Повторные эксперименты неоднозначны, зависят от животных и методов исследования.
⭕️ Анти-Aβ препараты, такие как адуканумаб и леканемаб, обладают незначительной эффективностью в улучшении когнитивных функций и не снижают выраженность нейрофибриллярной дегенерации.
При чем тут железо?
Ферроптоз - это форма клеточной смерти, вызванная перегрузкой железом и перекисным окислением липидов.
✅Амилоидные бляшки содержат высокий уровень железа, особенно в микроглии и дегенерирующих нейронах.
✅Дефект обмена тау-белка тоже тесно связан с накоплением железа.
🧠 Итак, новая версия утверждает, что накопление железа ведет к защитной активации микроглии (нейровоспалению), и β-амилоид (Aβ) может выполнять защитную функцию, помогая связывать и удерживать избыток железа, а не просто быть токсичным агентом. Это ещё раз подтверждает версию, что деградация тау - следствие, на прямую не связанная с токсичностью Aβ.
🟢 Как это может изменить лечение болезни Альцгеймера?
Хелаторы железа (например, деферипрон) могут помочь замедлить прогрессирование Альцгеймера за счет снижения перегрузки железом.
А антиоксиданты и ингибиторы перекисного окисления липидов могу воздействовать на путь ферроптоза, предотвращая повреждение нейронов.
#биотехнологии #мозг
Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, описанные Алоизом Альцгеймером и Оскаром Фишером в начале XX века, изучаются уже 100 лет и нет сомнений в их важности. Но что является их первопричиной - вопрос не доказанный.
Метаболизм амилоида в норме
Прекурсор амилоида (APP) в норме расщепляется α-, β-секретазами - на α- и β-амилоид (Аα и Aβ). Интересующий нас Aβ с помощью γ-секретазы преобразуется в Aβ40 и Aβ42 (и именно Aβ42 более склонен к агрегации и образованию амилоидных бляшек).
Классический взгляд на патогенез и противоречия
1️⃣ Aβ неправильно сворачивается, его становится больше, он агрегирует в олигомеры и бляшки, особенно в гиппокампе и коре головного мозга.
✅ У многих людей на ПЭТ мозга обнаруживают амилоидные бляшки, но нет деменции, что говорит о том, что бляшки не являются основной проблемой.
2️⃣ Олигомеры Aβ (растворимые токсичные формы) активируют ферменты киназы, такие как GSK-3β, CDK5 и MAPK. Они гиперфосфорилируют белок Tau
Тау в норме фосфорилируется для того, чтобы микротрубочки стали гибкими на концах.
Но гиперфосфорилирование - ключевой момент болезни, из-за которого Тау отсоединяется от микротрубочек, формирует растворимые тау-олигомеры, которые распространяются между нейронами (как прионы), вызывая каскадное распространение Альцгеймера (помимо самих бляшек амилоида, которые множатся независимо).
Гиперфосфорилированный тау деформируется, микротрубочки ломаются, и то, что когда-то было основой цитоскелета слипается в нейрофибриллярные клубки (NFT).
✅ С помощью мультифотонной микроскопии (микроскоп наблюдал за живыми нейронами в животных сквозь дырку в черепе) ученые показали, что гибель нейронов предотвращается нейрофибриллярными клубками. Они снижают активацию каспаз, которые иначе привели бы нейрон к апоптозу.
✳️ То есть нейрофибриллярные клубки это последний способ защитить нейроны, а не причина их гибели
4️⃣ Нейропатические бляшки - это единственное поражение мозга при Альцгеймере, когда Aβ и нейроны с NFT локализуются в одном и том же месте.
✅ Это было доказательством теории, но это не правило, а частность. В лобной доле коры диффузные отложения Aβ без сопутствующей тау-патологии часто преобладают над нейротическими бляшками.
✅ В опыте (1997) амилоидные бляшки вызвали только реакцию глии и дистрофию нейронов, но не оказали нейротоксического эффекта. Повторные эксперименты неоднозначны, зависят от животных и методов исследования.
⭕️ Анти-Aβ препараты, такие как адуканумаб и леканемаб, обладают незначительной эффективностью в улучшении когнитивных функций и не снижают выраженность нейрофибриллярной дегенерации.
При чем тут железо?
Ферроптоз - это форма клеточной смерти, вызванная перегрузкой железом и перекисным окислением липидов.
✅Амилоидные бляшки содержат высокий уровень железа, особенно в микроглии и дегенерирующих нейронах.
✅Дефект обмена тау-белка тоже тесно связан с накоплением железа.
🧠 Итак, новая версия утверждает, что накопление железа ведет к защитной активации микроглии (нейровоспалению), и β-амилоид (Aβ) может выполнять защитную функцию, помогая связывать и удерживать избыток железа, а не просто быть токсичным агентом. Это ещё раз подтверждает версию, что деградация тау - следствие, на прямую не связанная с токсичностью Aβ.
🟢 Как это может изменить лечение болезни Альцгеймера?
Хелаторы железа (например, деферипрон) могут помочь замедлить прогрессирование Альцгеймера за счет снижения перегрузки железом.
А антиоксиданты и ингибиторы перекисного окисления липидов могу воздействовать на путь ферроптоза, предотвращая повреждение нейронов.
#биотехнологии #мозг