Биоэтика и биотех


Гео и язык канала: Россия, Русский
Категория: Познавательное


Новые технологии, достижения в биологии и генетике, биоэтические и правовые вопросы. С подтверждающими ссылками. Чистый инсайд из мира науки простым языком. Автор - врач и учёный к.м.н., Болков Михаил
Связь: @immunoethic

Связанные каналы  |  Похожие каналы

Гео и язык канала
Россия, Русский
Статистика
Фильтр публикаций


Да, про чуму. Её не будет) Не тот век, не те условия. Это вам не корь или ковид. И антибиотиками лечится


Уровень сахара у пожилых

В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ученые планировали доказать пользу снижения гликированного гемоглобина (HbA1c) до жесткой нормы (9%), так и при избыточно строгом контроле (


Клеточная терапия болезни Паркинсона

В Cell представили первые результаты и сложность операции впечатляет.

Болезнь Паркинсона - тремор, скованность в теле, замедленность движений и нарушение равновесия - возникает из-за гибели выделяющих дофамин нейронов. Это происходит в substantia nigra, глубоко в мозге на стыке верхних отделов и ствола.

Когда-то пробовали пересаживать клетки от плода, и это худо-бедно работало, хотя было ненадёжно и этически спорно.

Сейчас научились делать стволовые клетки из любых других с помощью "отката" специализации факторами Яманаки. А затем "программировать" нужные предшественники и пересаживать их обратно.

При том данная операция - аутологичная. Клетки от самого пациента, не нужно пожизненно принимать иммунодепрессанты с кучей осложнений.

Но не всё так просто
1️⃣ "Вырастить нужные клетки" звучит просто, а на деле - эпопея. Для начала, надо отобрать клетки нужной зрелости и специализации, и на этапе контроля качества отсеивается масса неудачных вариантов. Для этого разработали алгоритм, который рассчитывает соответствие по данным РНК-секвенирования клеток. Всё это увеличивает число выращенных клеток для каждого пациента, усложняя и удорожая терапию.
2️⃣ У некоторых пациентов не получается то, что написано в инструкции. Не работают факторы Яманаки на фибробластах и всё. Надо искать другие клетки, может быть лимфоциты. А пока - отказ от терапии.
3️⃣ Тест для контроля качества "обучен" на пересадках от человека к крысе. Но для наилучшей аутологичной трансплантации собственных клеток они, вероятно, должны быть немного другими, и это ещё предстоит изучить.
4️⃣ Чтобы клетки заработали их надо пересадить не в черную субстанцию, а в "скорлупу", участок мозга, куда доходят аксоны погибающих нейронов и где дефицит дофамина. Добиваются этого с помощью "нейронавигации" - датчики на зафиксированной голове и инструменте хирурга, проекция на экран, и всё это даёт точность 1-2 мм, а это не так уж и много. А ещё надо проделать это дважды - слева и справа.
5️⃣ По опыту с клетками от плода известно, что для результата нужно пересадить ~100 000 клеток с каждой стороны, а из опыта с крысами - что выживет 1-2% клеток. Поэтому 4 пациентам пересадили по 5млн клеток x2, а ещё 4 - по 10 млн.клеток x2.
6️⃣ Неизвестно, разовьётся ли в трансплантатах через годы после пересадки та же болезнь. Теоретически, перепрограммирование сбрасывает возрастные проблемы, но окружение то будет прежним. Это тоже не решенная задача.

Тем не менее, это одна из первых операций, где полностью персонализированная клеточная терапия для болезни Паркинсона доведена до клинических испытаний с таким уровнем геномного и транскриптомного контроля.

Если всё будет хорошо, то данный опыт позволит лечить самые разные нейродегенеративные болезни.


Остановить иммунитет при Альцгеймере...

Известно, что иммунная система разрушает тело при избыточном воспалении. Авторы новой статьи в эксперименте на мышах пришли к выводу, что при болезни Альцгеймера и подобных нейродегенерациях достаточно просто остановить избыточный наплыв Т-лимфоцитов в мозг и тогда станет лучше.

Напомню, что при болезни Альцгеймера накапливаются амилоидные бляшки и тау-белок. Подробнее здесь и тут, а ещё поиск по каналу "тау" или "альцгеймер".


Но убрать белки из нейронов и вообще мозга - та ещё проблема, а ещё надо бы убрать причину болезни Альцгеймера (тоже вопросики). Поэтому сейчас много разработок на уровне "снизить воспаление".

Считается, что основная роль принадлежит местному иммунитету - микроглии и астроцитам.

В 2023 ученые обнаружили, что периферические Т-клетки при накоплении тау-белка проникают в мозг и вызывают нейродегенерацию. При том было доказано, что эти Т-клетки получают инструкции заранее, вне мозга. Поэтому появилась идея остановить их миграцию.

В этот раз эти же ученые доказали, что у мышей без хемокина CXCL10 или его рецептора CXCR3, Т-клетки не проникают в мозг, даже если воспаление намеренно провоцировать.

Это словно виза или пропуск. Поэтому, применив антитела к рецептору CXCR3, получилось снизили приток Т-лимфоцитов в мозг, что замедлило болезнь.

***
Сегодня на рынке только 2 препарата от болезни Альцгеймера и оба нацелены на β-амилоид. При том не доказано, что они предотвращают гибель клеток головного мозга. Тау вообще контролировать не получается.

Новый вид терапии анти-CXCR3 ещё предстоит проверить на человеке, но болезнь это тоже не излечит. Зато такая терапия снизит деградацию мозга и она проще, лекарству не нужно проникать через ГЭБ в мозг. К том же она поможет замедлить развитие не только Альцгеймера, но и других деменций, связанных с тау-белком. Посмотрим, получится ли.

#нейродегенерации #иммунитет


Про Трампа, комаров, Билла Гейтса и другие мухобойки

Даже в средней полосе России комары могут переносить кое-какие южные болячки, которые прилетают с птицами по весне. А в подвалах/Сочи и прочих теплых непромерзайках может завестись круглогодичное и разное.

Но это не идёт ни в какое сравнение с тем, что происходит в других странах. Дед мороз наше всё.

Тем не менее, просто так истребить комаров значит нарушить билогическую цепочку с птицами и земноводными, добром это не кончится.

В начале советской власти в Узбекистане в Бухаре была реальная проблема с малярией, поскольку этот городок был насыщен бассейнами и водоемами. Почти все их засыпали и малярия кратно снизилась, медицинский факт. Вот только климат в городе изменился навсегда, а аисты, которые до сих пор являются символом города, остались только на картинках и в виде инсталляций гнезд на старых башнях. Плохо ли это? По-моему нет. Но есть разница в масштабах.

Комары будут вымирать из-за стерильных геномодифицированных самцов. Это быстрее, радикальнее и масштабнее.

Бесповоротное уничтожение вида, как показывает история, всегда требует потом реабилитации и ввоза выбитых животных.

Но если подойти грамотно, учитывая биоразнообразие...

Комаров 3500 видов. Если уничтожить, например, только 2 вида, которые переносят денге, зика, чикунгунья, желтую лихорадку,... То ничего страшного произойти не должно, а человеку жить станет лучше. Наверное.

Думаю, всего не предусмотреть. Свято место пусто не бывает, да и природа может выкинуть неожиданную ответку.

В настоящий момент в нормальных городах просто проводятся ежегодные мероприятия по контролю численности (СанПиН 3.3686-21).

Ну, как с волками.

Проблему же я вижу в прецеденте - генетическом уничтожение вида. Но изменить вид так, чтоб он стал невосприимчивым к вирусу - пока дорого и не надёжно. Проще истребить.

Уверен, американцы пойдут до конца, у них так принято: дёшево (наверняка нет) и радикально, типа эффективно. Продать идею и разбогатеть.

А если бы у вас была возможность уничтожить всех таежных клещей? Ксати, в том указе затрагивают и клещей тоже.

PS. А если бы речь шла не про комаров, а тараканов? Они не касаются. Про блох? Вшей? А про мышей, что жрут посевы?


Кардиолипин открыли благодаря сифилису

В 1906 году немецкий иммунолог Август фон Вассерман придумал первый в мире тест крови на сифилис (знаменитую реакцию Вассермана, или RW).

Вассерман искал антитела, а для антигена ему нужны были кусочки бактерии сифилиса (бледная трепонема). Поскольку бактерию тогда не умели выращивать, Вассерман взял печень человеческих эмбрионов, погибших от врожденного сифилиса и сделал из нее экстракт. Тест сработал идеально: кровь больных сифилисом давала бурную реакцию оседания.

Спустя некоторое время ученые (включая будущего нобелевского лауреата Карла Ландштейнера) решили проверить чистоту эксперимента. Они взяли в качестве контроля экстракт из органов абсолютно здоровых людей и животных (в частности, обычное бычье сердце), где никаких бактерий сифилиса не было. К всеобщему изумлению, кровь больных сифилисом точно так же реагировала на экстракт здорового бычьего сердца.

С точки зрения тогдашней науки это выглядело абсурдно, но поскольку тест спасал жизни, логику отодвинули. Работает ведь?

В течение следующих 30 лет лаборатории по всему миру тоннами закупали бычьи сердца для создания диагностикума.

И только в 1941 Мэри Кристин Пангборн с помощью сложной многоступенчатой очистки спиртового экстракта бычьего сердца смогла изолировать чистый, ранее неизвестный науке фосфолипид. Так его и назвали (от слова "сердце") - кардиолипин

Теперь мы знаем, что если смешать чистый кардиолипин с лецитином и холестерином, получается идеальный, стандартизированный реактив для выявления сифилиса - это основа современных экспресс-тестов VDRL и RPR, которые используются до сих пор.

Только спустя десятилетия, когда ученые открыли митохондрии и изучили структуру клеток, всё встало на свои места:
🔸Кардиолипин - главный липид внутренней мембраны митохондрий, и в сердце его в избытке .
🔸Сифилис, проникая в человека, массово уничтожает клетки
🔸Митохондрии разрушенных клеток лопаются, и кардиолипин попадает во внеклеточную среду и в кровь.
🔸Иммунная система "прибирается" от мусора в кровотоке и начинает штамповать к нему антитела
✔️При лечении сифилиса снижается выход кардиолипина и постепенно антитела к нему, так что RW до сих всё диагностирует в целом верно.

А ещё антитела к кардиолипину якобы ищут при антифосфолипидном синдроме. Но на деле при АФС антитела вырабатываются не чистому кардиолипину, а к его комплексу с белком крови бета-2-гликопротеином I. Именно это связывание запускает образование тромбов при АФС.


Кардиолипин, мышцы, возраст...

Кардиолипин - типичный фосфолипид митохондрий (клеточных электростанций), который обеспечивает складчатость внутренней мембраны и формирование тех самых крист.

Ученые на мышах показали, что искусственное (генетически) снижение уровня кардиолипина в скелетных мышцах мышей воспроизвело ключевые признаки старения мышц. А когда процесс останавливали, это приостанавливало мышечную атрофию и предотвращало раннюю гибель животных.

Ученые пришли к выводу, что наблюдаемая при старении потеря кардиолипина - причина, а не следствие старения мышц.

🔹 Лишаясь кардиолипина, митохондрии больше производят отходов - активных форм кислорода (АФК), повреждающих клетки.
🔹 Медленные волокна лучше от них защищены за счет сахаров.
🔹 Быстрые - хуже, они и разрушаются первыми.
🔹 Кроме того, АФК активируют рецептор ERRγ, который запускает перестройку волокон на более устойчивые к окислению.

***
Препарат для стабилизации кардиолипина уже одобрен для лечения синдрома Барта (правда стоит он пока ~ $800 000 в год на 1 пациента).

Ещё перспективной мишенью становится рецептор ERRγ.

Ученые цепляются за любое открытие, связанное со старением мышц, ведь их восстановление - одна из нерешаемых задач.
А мы ещё ускоряем их потерю агонистами ГПП-1 при лечении диабета и похудении...


Поддержание слишком стабильного уровня сахара в крови может иметь свою цену, сообщили на днях на 62-й Ежегодной встрече Европейской ассоциации по изучению диабета в Милане (EASD 2026) .

Исследователи сопоставили данные с устройств непрерывного мониторинга уровня глюкозы с ежедневными оценками самочувствия.

Результаты показывают, что усилия и ограничения, необходимые для минимизации каждого колебания уровня глюкозы, могут затруднить некоторым людям получение удовольствия от повседневной деятельности.

Короче, самоограничения ради «безупречных показателей» перерастают в невроз. Не надо так.


Эвтаназия годовалого ребёнка проведена в Нидерландах

Это первый случай, о котором сообщили власти 🇳🇱, руководствуясь новыми правилами 2024 года, позволяющими прекращать жизнь тяжелобольных детей в возрасте 1-12 лет.

Заявляется, что преждевременно родившийся (на 26 неделе) ребенок страдал от:
🔸обширные и необратимые повреждения разных отделов коры и белого вещества головного мозга
🔸тяжелый церебральный паралич
🔸синдром инфантильных эпилептических спазмов (эпилепсия)
🔸сепсис, ИВЛ, вероятное нарушение зрения
🔸полное отсутствие развития и улучшений. Незадолго до того, как ребенку исполнилось 2 года, врачи оценили возраст его развития примерно в 6 недель.

Диагноз, прогноз и варианты лечения часто обсуждались с родителями. Врач настаивал на палиативе, родители на эвтаназии. Консультировались с врачами из "другого региона"

Не все врачи были согласны с решением об использовании эвтаназии. Была попытка дальнейшего лечения, но комитет (по абортам на поздних сроках и ассистированной смерти) заявил, что оно вызвало дополнительные побочные эффекты, поэтому его остановили.
«Как врач, вы находитесь в крайне уязвимом положении, потому что такого никогда раньше не случалось», — сказал он. «До сих пор такое ощущение, будто над твоей головой уже почти год висит дамоклов меч»

Он заявил, что теперь есть повод обсудить подобное о своём больном ребенке с врачом, а разрешение на прекращение жизни в таких обстоятельствах назвал «своего рода эмансипацией ребенка»

***
🇳🇱 Нидерланды и 🇧🇪 Бельгия - первые страны в ЕС, разрешившие эвтаназию в принципе в 2002 году.

🇧🇪 Бельгия стала первой страной, снявшей все возрастные ограничения на эвтаназию в 2014. С тех пор сообщается об эвтаназии 7 несовершеннолетних.
***
В 2025 в 🇳🇱 10341 эвтаназий взрослых, в 🇧🇪 4486 (моложе 40 лет - 1,4 %)
В 🇧🇪 на эвтаназию приходилось 4% всех смертей в 2025 году.
***
В Канаде 🇨🇦 на эвтаназию приходится 5,1% от всех смертей в стране, а в Квебеке - 7,9%. Детская пока запрещена, но обсуждается.

#эвтаназия #биотика


Справедливость. Кто-нибудь из врачей помнит, когда в последний раз использовал это слово? А как вам такое: ответственность перед будущими поколениями?

Нет, я не перечитал Стругацких или Канта, а побывал на конференции юристов в Перми (ВШЭ+Медунивер им. Вагнера).

Конференция по биобезопасности и медицинскому праву прошла в очень необычной атмосфере. И не столько из-за гула проносящихся низко над центром Перми истребителями (там все было по взрослому и с огоньком), сколько из-за собравшихся вместе интересных людей, которые задавали тон обсуждений.

Юристы такие слова произносят без иронии и на полном серьезе.

У нас вообще разная лексика, врачам и юристам порой сложно друг друга понять. Между тем, у нас много общего.

Кажется, что юристы осязают эти слова как векторы, на которые ориентируются в законотворчестве. Это как для врачей "не навреди". Что-то в тени, на фоне, само собой разумеющееся.

Конечно на земле, в рутине - это море формализма и скептицизма, но и врачи не выглядят добряками. А ещё юристы как и врачи с грустью осознают пределы возможного, но мечтают о большем и в меру сил делают что-то новое и нужное.

Какие у нас пробелы в законодательстве, как защитить врачей от нападений, новые понятия, риски и возможности. Обо всём рассказывать нет смысла, но главное, что люди работают в очень нужном направлении. Собственно, так и меняется мир к лучшему.


Репост из: Биомед и Нейроправо
Видео недоступно для предпросмотра
Смотреть в Telegram
Еще одно достижение Neuralink - инвалидная коляска, управляемая силой мысли

✅ Компания Neuralink разработала кресло-коляску, работающее на базе нейроимпланта.

☝️Система считывает нейронные сигналы и трансформирует их в команды для виртуального джойстика, что позволяет людям с полным параличом передвигаться без движения мышц.


Репост из: Биомед и Нейроправо
Neuralink - визуализация мысли «Я люблю тебя»

⚡️Компания Neuralink опубликовала 23-секундное видео с подписью A beautiful surprise.

✅ На записи участник клинического исследования с нарушением речи из-за наличия серьезного заболевания (боковой амиотрофический склероз) с помощью нейроимпланта N1 произнёс синтезированным голосом фразу «I love you» своей жене.

☝️Достижение произошло благодаря программе VOICE: система считывает нейронные сигналы намерения говорить и превращает мысль в слышимую речь.

Имплант N1 пока экспериментальный, устройство не одобрено FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США).


Так на самом деле выглядят митохондрии - энергостанции клеток, создающие батарейки АТФ.

Мы часто представляем себе их как в учебниках - оранжевый батончик с нарезкой. В реальности они больше похожи на червячков. Впечатляющая микроскопия за счёт специально подобранных методов окраски. За наводку спасибо.

PS. Митохондрий действительно много. В поле зрения - клетки HeLa, то есть линия опухолевых клеток эпителия шейки матки (получены от пациентки Henrietta Lacks и с тех пор - с 1951 года - продолжают делиться в лабораториях всего мира ). В нормальных трудящихся клетках (мышечных, нервных, различном эпителии) их не меньше. В центре темное пространство - ядро. Другие органеллы не видно, потому что не подкрашены.


Сладкие газировки вызывают рак желудка?

По крайней мере такой вывод продвигают корейско-китайские учёные из Бостона, которые объединили данные 2 больших когорт - >68 тыс. медсестёр (начиная с 1976 года) и 42 тыс мужчин-медиков (с 1986).

В среднем 28,5 (до 36 лет) наблюдений.

Впечатляет? Отнюдь.

Из 112 284 участников выявлено 278 случаев рака желудка.

При том Helicobacter pylori (на который приходится основное внимание медиков в настороженности к язве и раку) пришлось 34-36% из них.

Данные об образе жизни (курение, калории, спорт, те же газировки) - собирали раз в 4 года по опросникам.

В итоге получили очень бледненькие тренды без причинных связей.

Из интересного: по их расчётам у женщин, регулярно потреблявших сладкую (не диетическую) газировку риск выше (обычно в группе риска рака желудка - мужчины).

В статье свалили вину на избыток фруктозы
(тут должен быть мем - парень с вопросиками)

***

Ассоциации - плохой показатель. Мы не знаем сколько и чего ели/употребляли те медики, чему подвергались и т.д.

С тем же успехом (с поправкой ковариант, стратификацией рисков по возрасту и полу, мощными трендами с p


Рамановская спектроскопия - что это и зачем?

Представьте, что вы бросаете мячик в колокол. Мячик отскакивает, но не с той же энергией, с какой прилетел - часть энергии ушла на то, чтобы колокол звякнул. По звуку можно понять, из чего он сделан и какой у него размер.

В нашем случае мячиком выступают фотоны, а колоколом - молекулы в образце (в клетке).

Молекула "звенит" на строго определённых частотах, потому что её атомы связаны химическими связями, которые ведут себя как пружинки. Каждая связь (C–C, C–H, C=O, O–H и т.д.) имеет свою "жёсткость" и колеблется на своей частоте.

Чтобы "прозвонить" клетку, надо направить на неё лазерный свет. Почти все фотоны рассеиваются "упруго", без смены частоты, но 1 из 1-100 млн - либо отдаёт часть энергии молекуле, либо у неё энергию забирает.

Разница частот - и есть "отпечаток" молекулы, говорят "колебательная нода".

Любопытно то, что открыли этот метод в 1928 году, при том, как пишут, одновременно Чандрасекара Венката Раман и его ученик К.С. Кришнан (28 февраля) и советские физики Леонид Мандельштам и Григорий Ландсберг наблюдали аналогичное явление в кристаллах на несколько дней раньше (21 февраля), но Нобелевскую премию 1930 года присудили Раману.

Вопрос. А как они в 1928 году делали такие штуки??? Лазеров - нет, фотодетекторов - нет, компов - нет.

***
Легенда про Чандрасекхару гласит, что в 1921 году, когда он плыл из Англии в Индию на пароходе, он задумался о цвете Средиземного моря. Это просто отражение неба или всё же сама вода рассеивает свет и меняет его спектр?

С собой у Рамана был карманный спектроскоп и призма. Прямо на палубе он пришёл к выводу, что молекулы воды действительно рассеивают свет, подобно молекулам воздуха. Вернувшись в Калькутту, он развернул систематические исследования рассеяния света.

Свет концентрировался с помощью телескопного объектива с апертурой 18 см и фокусным расстоянием 230 см, затем вторым объективом с фокусным расстоянием 5 см.
Позже, когда потребовалась монохроматичность, перешли на ртутную дугу. Фильтр отсекал всё излучение с длиной волны больше 4358 Å (синяя линия ртути).

Никаких фотоумножителей, ПЗС-матриц или спектрометров с электронным считыванием не существовало. Наблюдение велось визуально, через спектроскоп, а регистрация — на фотопластинки.

Затем с помощью комплементарных светофильтров заметили, что через второй фильтр проходит слабый видимый сигнал, которого при чисто рэлеевском рассеянии быть не должно. Это стало первым доказательством "модифицированного рассеяния", которое затем подтвердили спектроскопически.

***
Леонид Мандельштам и Григорий Ландсберг искали иное. Они охотились за предсказанным теоретически слабым сдвигом линии Рэлея - всего на ~0,3 Å - при рассеянии зеленого света на тепловых волнах в кристалле кварца.

Чтобы отделить молекулярное рассеяние от паразитного, рассеянного на дефектах, они нагревали образец: полезный сигнал рос с температурой, а "фальшивый" - нет. Но вместо ожидаемых долей ангстрема они увидели сдвиг в десятки ангстрем - на порядки больше. Это был не тот эффект, который они искали. В итоге они пришли к тем же выводам и доказали реальность изменения частоты, связав причину с колебаниями кристаллической решётки.

***
Открытие 1928 года доказало квантовую природу света (комптоновское рассеяние для видимого диапазона) и дало химикам новый метод изучения колебаний молекул - метод, который сегодня, с лазерами и компьютерами, стал одним из основных инструментов аналитической химии, биологии и материаловедения


На днях в Nature вышла статья про новую мультиомиксную технологию определения стареющих клеток. Их таких море, но тут есть изюминка.

Ученые объединили данные одноклеточного секвенирования РНК (как там каждая клеточка работает), пространственную транскриптомику (чтобы понять где именно эти клеточки, а не просто что-то там в супе) и гипреспектральную рамановскую визуализацию.

В итоге получилось сопоставить транскрипционную программу клетки и реальное наличие определенного типа молекул в клетке, при том без биохимии и прокрашивания - это надо делать до секвенирования и прочих анализов, на живых клетках.

Там море ограничений, начиная с того, что модель обучили распознавать только клетки с p21+ (один из факторов, останавливающих деление клетки, замораживающих её в "зомби" состоянии), заканчивая низкой глубиной просвечивания клеток, да и других ограничений море, не говоря о сложности и стоимости.

Но любопытно совсем другое. Что это за рамановская спектральная что-то там? Если вы тоже об этом ничего не слышали - то вот вам любопытная история ⬇️


Мышь химера с человеческим мозгом. Все ведь уже слышали? Но подробности интересные.

Ученые в Стэнфорде (1я фамилия К. Когановский, зав.лаб - С.Пашки) освободили место в мозге мышей ("генетическая абляция"), отключив развитие собственной коры и гиппокампа у 7 мышек.

В результате значительная часть полости черепа у новорожденных мышат оказалась незаполненной.

Туда в первые сутки после рождения имплантировали человеческие органоиды коры мозга (3D структуры, "мини-мозги"), выращенные из стволовых клеток человека

Через 2–3 месяца человеческая ткань выросла ~в 5 раз и заполнила 90% доступного пространства (по МРТ).

Хитрость №1:
Мыши - "альтрициальные" - незрелорождающиеся животные. Основной рост мозга завершается внутриутробно, но он относительно незрелый, и значительная часть развития коры происходит уже после рождения.
Люди - прекоциальные (зрелорождающиеся) - большая часть нейрогенеза и основной архитектуры коры формируется внутриутробно, а после рождения идёт преимущественно рост, миелинизация и синаптогенез.

Хитрость №2:
Первые 2 суток - критическое окно, в которые мозг ещё очень пластичен и трансплантат смог встроиться. Для человека это соответствует последним неделям беременности.

Кроме того, в этом периоде не формируется глиальный рубец, нейроны не отторгаются и человеческие клетки получают доступ к факторам роста и сигналам, которые поддерживают их экспансию.

Человеческие нейроны протянули отростки глубоко в спинной мозг мыши и образовали функциональные связи с её родной нервной системой (их активность подтвердили в шее по оптогенетическим и кальциевым индикаторам).

Тем не менее, человеческие нейроны не полностью интегрируются с таламусом, базальными ганглиями и другими структурами, нужными для сложного поведения.

Секвенирование РНК на уровне отдельных клеток подтвердило, что в мозге выросли различные кластеры чисто человеческих нейронов, включая нейроны фон Экономо (VEN). Это крупные веретенообразные клетки с характерной биполярной/«штопорообразной» морфологией, обнаруживаемые у людей, человекообразных обезьян, китов и слонов. Они связаны с социальным познанием и одними из первых погибают при лобно-височной деменции.

Вырастить подобные нейроны in vitro раньше не получалось!

Хуже чем у мышей:
Несмотря на значительный объем "человеческого мозга", базовое поведение оставалось в целом мышиным. В тестах на рабочую память (Y-лабиринт) мыши с трансплантом превосходили "безмозглых" мышей (с генетической абляцией, тех что остались без трансплантации), но не достигали уровня здоровых мышей!

*Y-лабиринт - Мышь должна помнить, в какое «плечо» она только что зашла, и предпочитать новое. Здоровые мыши чередуют входы примерно в 60–70% случаев. Мыши без коры/гиппокампа — на уровне случайного выбора (~50%), потому что им нечем помнить.


Как у людей:
При экспериментальной гипоксии (кислородном голодании) в неонатальном периоде человеческие нейроны в транспланте демонстрировали воспалительный ответ, характерный для повреждений у недоношенных детей. Тогда как для родных мышиных нейронов гипоксия была не столь страшна.

Это открывает возможность моделирования ДЦП и других гипоксически-ишемических поражений.


Сознание?
Исследование было сознательно остановлено на возрасте графта около 6 месяцев. Нейроны в графте на момент анализа соответствовали по степени зрелости третьему триместру внутриутробного развития человека. Это ключевой момент для этико-правовой дискуссии: авторы и независимые биоэтики (в частности, Нита Фарахани, Duke Law) прямо указывают, что эксперимент был прекращен до момента, когда можно было бы ожидать появления маркеров сознания. Тут есть над чем поспорить.

"Ксенокортикальная трансплантация будет полезна для получения данных на уровне нейронных цепей и поведения с использованием человеческих нейронов для изучения развития нервной системы, моделирования заболеваний и разработки методов лечения."

🖼 На фото трансплантированная ткань человеческого мозга (зеленым и красным), которая проросла нервными волокнами в мозг мыши (синий)


Для тех, кто далёк от "эпигенетических часов" и биомаркёров, объясню, как это работает и что вам продают.

Берут кровь, от туда лимфоциты и моноциты, в них смотрят ДНК, но не код, а как химически на ДНК размещены метильные группы (CH3-)

Метилирование чаще ген выключает. С возрастом картина этих меток закономерно меняется и если измерить метилирование в определённых точках генома (CpG-сайтах), можно довольно точно угадать паспортный возраст человека.

Так появились эпигенетические часы, которые при сравнении измерений "показывают" - молодеет человек или стареет. Когда вы химичите с клеткой - результат показателен.

В человеке - спорно.
1) Разброс в ±5 лет - обычное дело
2) Не соотносится с органами и клиникой. Чаще это абстрактный показатель без привязки к здоровью.
3) Воспаление, стресс - и количество клеток в крови стремительно поменяется - и количество и соотношение, а это изменит математику подсчёта этих участков метилирования. И вот вы за несколько часов стареете или молодеете.
И это мы не говорим про изменения самого метилирования, что тоже возможно.

В итоге кратковременные колебания - норма. Поправки на клетчный состав - потребность. Клинической значимости - ноль. Это просто линейка для сравнения до и после.

Но хайп вокруг подсчёта этих меток такой, словно это надо каждому.

***
Зачем это тогда нужно?
а) продавать
б) хвастаться и получать инвестирование,
в) эпигенетика - ключ к регуляции жизни в клетке, а попытка таким образом уловить тенденции - молодеем мы или нет при приёме некого геропротектора - доказательство эффективности интервенции, хотя, надо заметить, такое себе. Лучше измерять здоровье позвоночника или стенки сосудов - показательнее.


Половина протестированных антивозрастных продуктов не оказали никакого эффекта

Антиэйдж терапия, лонживити клиники, сенолитики и модные геропротекторные стратегии... Как понять, работают ли они и на сколько?

Для этого надо измерять старение, каждый делает это по своим математическим моделям ("часам биологического возраста"), и каждый кулик хвалит своё болото.

Ученые из США объединили данные 51 лонгитюдного исследования (в которых оценивались различные стратегии продления молодости) в базу TransIAGE, рассчитали согласованный набор из 16 эпигенетических часов и 94 дополнительных DNAm-биомаркеров (а это тоже не идеальный показатели, но берут количеством и взаимным пересечением результатов) и оказалось, что 26 из 51 интервенции не оказали значимого эффекта, а 5 интервенций даже ухудшили биомаркеры старения.

Интервенции
🔸 Фарма - анти-TNF-терапия, семаглутид - показали себя хорошо, метформин, рапамицин, кетамин - плохо.
⭕️ Сенолитики - дазатиниб + кверцетин (DQ) и дазатиниб + кверцетин + физетин (DQF) - противоречивые результаты, порой "увеличивали возраст"
🔸 Образ жизни - категория сработала с оговорками. Средиземноморская диета и отказ от курения - лучше, другие диеты, включая веганство, и физические упражнения - слабее.
⭕️ Добавки - омега-3, фолат, витамин B12 - не сработали. А если результаты "усреднить", то провал.
⭕️Медицинские процедуры: гипербарическая оксигенация (улучшила "часы лёгких"), трансплантация, генная терапия, бариатрия - в целом провал.

Про трансплантации и генные терапии - вообще не удивлён, они всегда ускоряют старение, это про выживание.

В итоге наибольший эффект на эпигенетические биомаркёры:
Фарма > Образ жизни > Добавки ≈ Процедуры. Сенолитики за бортом.

Ограничений исследования - море, это как взять разные весы с разными гирьками, и объединить их данные, чтобы прикинуть средний недовес или перевес на рынке по разным категориям товаров.

Подозреваю, что сдвиг эпигенетических биомаркёров вообще мало соотносится с реальной пользой, которая зависит от контекста. Стоит учитывать ещё и обман людей, которые якобы придерживаются ритма упражнений, диеты, приёма фармы и тд, и помножить всё это на разную генетику, болезни, входные показатели - этот с сердечной недостаточностью, а этот триатлонист.

Но показательно.


Липидные наночастицы - не всё так просто

В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.

Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).

1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).

🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).

А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.

Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.

Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)

2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться

3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода

4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)

В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.

Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.

Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.

Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.

А если опухоли не было - то нет.

***

Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо

2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.

Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.

3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК

4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы

🖼 Картинка отсюда

Показано 20 последних публикаций.