«Троянский конь» против опухолей: ученые ИОХ РАН научились обманывать защитные системы раковых клеток
🏛️ Сотрудники Лаборатории металлоорганического синтеза и катализа ИОХ РАН разработали и исследовали серию новых конъюгатов противоопухолевого алкалоида камптотецина с природными липидами. Проект реализует стратегию эндогенного таргетинга. Липофильные носители доставляют лекарство напрямую в опухолевые клетки, снижая общую токсичность терапии.
📌 Камптотецин (CPT) — это высокоэффективный растительный алкалоид, блокирующий фермент топоизомеразу I, который необходим для репликации ДНК опухолевых клеток. Его клиническое использование ограничено плохой растворимостью, быстрой химической инактивацией в кровотоке и тяжелыми побочными эффектами.
Чтобы преодолеть эти барьеры, исследователи синтезировали 11 новых гибридных молекул. В них жесткое ядро камптотецина связано с природными стероидами (холестерин, холестанол, литохолевая кислота) или пентациклическими тритерпеноидами (урсоловая, олеаноловая, бетулиновая кислоты) через гибкие спейсеры на основе янтарной кислоты или этиленгликоля. Опухолевые клетки испытывают повышенную потребность в липидах, поэтому они активно поглощают эти конъюгаты через мембранные микродомены (липидные рафты) по принципу «троянского коня».
⏩ Новые соединения продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность в субмикромолярном диапазоне (CC50 от 0,27 до 1,19 мкМ) на панели из восьми линий раковых клеток различного происхождения. Конъюгат холестанола и производное бетулина признаны наиболее перспективными по сочетанию эффективности и безопасности. Модификация холестанолом позволила достичь индекса селективности (SI) равного 7.0 для клеток лейкоза HL60 и 5.3 для клеток HeLa по отношению к здоровым фибробластам. В отличие от исходного камптотецина, синтезированные липидные гибриды способны ингибировать мембранный насос P-гликопротеин (P-gp). Это предотвращает вымывание лекарства и удерживает его внутри устойчивых к химиотерапии клеток. Компьютерное ADME-моделирование подтвердило безопасность структуры соединений-лидеров, а для гибрида на основе урсоловой кислоты предсказано полное устранение типичного для аналогов побочного эффекта блокады hERG-каналов. Биологические тесты на клетках линии Jurkat подтвердили, что конъюгаты вызывают эффективный арест клеточного цикла в S-фазе и запускают программируемую гибель клеток (апоптоз).
☑️ Исследование доказывает, что химическое присоединение объемных липофильных векторов через янтарные и гликолевые мостики успешно решает проблему растворимости камптотецина и улучшает его проникновение через клеточные мембраны. Внутри клетки происходит ферментативное расщепление линкера, высвобождающее активное вещество. Разработанный подход открывает возможности для создания селективных внутривенных химиопрепаратов нового поколения, минимизирующих нейро- и кардиотоксичность.
Источник:
Nuri M. Chobanov, Konstantin O. Vakhnin, Stepan E. Logunov, Alexander E. Fedorov, Georgii V. D’yakonov, Usein M. Dzhemilev, Lilya U. Dzhemileva, Vladimir A. D’yakonov Novel Camptothecin-Based Lipid Conjugated with Steroids and Triterpene Acids: Enhanced Cellular Uptake and Topoismerase I Inhibition. Pharmaceutics, 2026, 18, 867. DOI: 10.3390/pharmaceutics18070867.
📎 Статья опубликована в журнале Pharmaceutics
#наука_ИОХ
#публикации_ИОХ
🏛️ Сотрудники Лаборатории металлоорганического синтеза и катализа ИОХ РАН разработали и исследовали серию новых конъюгатов противоопухолевого алкалоида камптотецина с природными липидами. Проект реализует стратегию эндогенного таргетинга. Липофильные носители доставляют лекарство напрямую в опухолевые клетки, снижая общую токсичность терапии.
📌 Камптотецин (CPT) — это высокоэффективный растительный алкалоид, блокирующий фермент топоизомеразу I, который необходим для репликации ДНК опухолевых клеток. Его клиническое использование ограничено плохой растворимостью, быстрой химической инактивацией в кровотоке и тяжелыми побочными эффектами.
Чтобы преодолеть эти барьеры, исследователи синтезировали 11 новых гибридных молекул. В них жесткое ядро камптотецина связано с природными стероидами (холестерин, холестанол, литохолевая кислота) или пентациклическими тритерпеноидами (урсоловая, олеаноловая, бетулиновая кислоты) через гибкие спейсеры на основе янтарной кислоты или этиленгликоля. Опухолевые клетки испытывают повышенную потребность в липидах, поэтому они активно поглощают эти конъюгаты через мембранные микродомены (липидные рафты) по принципу «троянского коня».
⏩ Новые соединения продемонстрировали выраженную противоопухолевую активность в субмикромолярном диапазоне (CC50 от 0,27 до 1,19 мкМ) на панели из восьми линий раковых клеток различного происхождения. Конъюгат холестанола и производное бетулина признаны наиболее перспективными по сочетанию эффективности и безопасности. Модификация холестанолом позволила достичь индекса селективности (SI) равного 7.0 для клеток лейкоза HL60 и 5.3 для клеток HeLa по отношению к здоровым фибробластам. В отличие от исходного камптотецина, синтезированные липидные гибриды способны ингибировать мембранный насос P-гликопротеин (P-gp). Это предотвращает вымывание лекарства и удерживает его внутри устойчивых к химиотерапии клеток. Компьютерное ADME-моделирование подтвердило безопасность структуры соединений-лидеров, а для гибрида на основе урсоловой кислоты предсказано полное устранение типичного для аналогов побочного эффекта блокады hERG-каналов. Биологические тесты на клетках линии Jurkat подтвердили, что конъюгаты вызывают эффективный арест клеточного цикла в S-фазе и запускают программируемую гибель клеток (апоптоз).
☑️ Исследование доказывает, что химическое присоединение объемных липофильных векторов через янтарные и гликолевые мостики успешно решает проблему растворимости камптотецина и улучшает его проникновение через клеточные мембраны. Внутри клетки происходит ферментативное расщепление линкера, высвобождающее активное вещество. Разработанный подход открывает возможности для создания селективных внутривенных химиопрепаратов нового поколения, минимизирующих нейро- и кардиотоксичность.
Источник:
Nuri M. Chobanov, Konstantin O. Vakhnin, Stepan E. Logunov, Alexander E. Fedorov, Georgii V. D’yakonov, Usein M. Dzhemilev, Lilya U. Dzhemileva, Vladimir A. D’yakonov Novel Camptothecin-Based Lipid Conjugated with Steroids and Triterpene Acids: Enhanced Cellular Uptake and Topoismerase I Inhibition. Pharmaceutics, 2026, 18, 867. DOI: 10.3390/pharmaceutics18070867.
📎 Статья опубликована в журнале Pharmaceutics
#наука_ИОХ
#публикации_ИОХ