Lobastov’s Scientific Library

​​💫 Кажется, удалось разобраться с коллайдером 💫

..., но не адронным, а смещением, - думал я...

Я, вроде как, понимаю смысл этой систематической ошибки, но никак не могу найти наглядный пример из нашей области. И вот мне показалось, что после рецензии очередной статьи он сам запрыгнул ко мне на колени и замучрчал…

Саудиты решили валидировать в своей популяции шкалу Каприни, проведя ретроспективное исследование по типу случай-контроль, куда включили 88 пациентов с верифицированными послеоперационными ТГВ и ТЭЛА и 176 похожих больных без осложнений. С профилактикой у них там дела обстоят не очень, поэтому ее в неизвестном объеме назначали в 59% и 83% случаев соответственно. Балл Каприни и распределение в группы высокого и выше риска, закономерно, оказалось в пользу лиц с ВТЭО. В качестве основного доказательства валидности инструмента они путем логистической регрессии рассчитали ОШ для групп разного риска в сравнении с минимальным и получили достоверные показатели для 7-8 и ≥9 баллов, но только после коррекции на фармакопрофилактику.

У статьи было три рецензента (я, как обычно, занудствовал, а два остальных дали по паре комментариев), но больше всех удивил редактор. Во-первых, он объяснил, что это не валидация, т.к. нет ни С-статистики, ни Хосмера–Лемешова, ни калибровочного графика. Во-вторых, при таком дизайне нельзя использовать обычную регрессию, а только условную, учитывающие пары как страты. В-третьих, включение факта профилактики ВТЭО в регрессионную модель вносит ошибку коллайдера.

И вот я начал размышлять, почему сам до этого раньше не додумался.

Итак, коллайдер - это переменная (конфаундер), на которую одновременно влияет как оцениваемый предиктор (фактор риска ВТЭО или принадлежность к группе по баллам Каприни), так и исход (зарегистрированное ВТЭО). Если профилактику назначать по наитию, то пациенты с более высоким риском, очевидно, будут получать ее чаще (а это есть ошибка отбора). Но если ВТЭО случается, то скорее у больных, не получавших профилактику. Таким образом, если в модель добавить коллайдер, то он перепутает все ассоциации, покажет ложные или устранит реальные.

Чаще всего это будет работать так:

💫 Пациенты с высоким риском ВТЭО чаще получают профилактику; если модель условливается на группу получивших профилактику, где осложнений меньше, то переменная «профилактика» становится коллайдером, что снижает силу связи между большими факторами риска и ВТЭО, поэтому их предсказательная ценность (ОШ, ОР) уменьшается, теряет статистическую значимость или даже демонстрирует парадоксальный протективный эффект.

Реже - так:

💫 Пациенты с подозрением на ВТЭО или с клиническими признаками осложнения чаще получают профилактику; если модель условливается на группу получивших профилактику, где факторов риска оказывается меньше, то переменная «профилактика» становится коллайдером, что усиливает ложную связь между слабыми факторами риска и ВТЭО, поэтому их предсказательная ценность (ОШ, ОР) искусственно возрастает и приобретает статистическую значимость.

Именно второй вариант наблюдается у Саудитов: недостоверные при обычном анализе ОШ для групп 7-8 и ≥9 баллов Каприни внезапно приобретают статистическую значимость после коррекции по профилактике (скорректированные ОШ), что может свидетельствовать о ее назначении у пациентов с высоким уровнем подозрения или состоявшимся ВТЭО. Второй вариант исключается по условиям исследования, поэтому остается только первый, который можно трактовать следующим образом: пациентам с очень высоким риском чаще назначалась профилактика, но она была недостаточной, поэтому ассоциировалась с повышением вероятности тромбоза и как коллайдер усиливала предсказательную возможность группы по баллам Каприни.

Но, подумав еще немного, мне кажется, что это больше ошибка отбора, чем коллайдера, т.к. подтвержденное ВТЭО не должно быть драйвером фармакопрофилактики. Поэтому продолжу поиски более наглядного примера.

А статью рекомендовал принять (они там мою фамилию не реже Каприни упоминают)😁

🪏 Единственная инъекция НМГ 🪏

...ни от чего не защищает, но это нужно раскопать.

Всегда приятно получить подтверждение собственным выводам в чужих исследованиях, но иногда его приходится выкапывать из груды неструктурированной информации. О том, что единственная инъекция НМГ не снижает риск развития ВТЭО после эндовенозной облитерации, мы сообщили в 2024 году по результатам промежуточного анализа регистрового исследования CAPSIVS (на сегодняшний день оно завершено на 77%). И в тот же год в JVS V&L была опубликована работа из Рочестерского университета, в которой авторы проанализировали собственные результаты выполнения РЧА (относительно) крупных стволов БПВ и ПДПВ за период с 2015 по 2022 годы.

Дело в том, что в 2018 году они решили внедрить в своем медицинском центре профилактику ВТЭО в виде единственной инъекции профилактической дозы НМГ при облитерации стволов БПВ и ПДПВ максимальным диаметром ≥8 мм на протяжении или ≥10 мм в области соустья и оценили влияние такой тактики на риск развития ВТЭО и ТИТов.

Оказалось, что среди всех 2074 пациентов, которым выполнена РЧА, частота развития любых ВТЭО (4,02% против 2,97%; р=0,211) и ТИТов (2,6% против 1,5%; р=0,096) уменьшилась недостоверно, а тяжелых ТИТов ≥III класса - достоверно (1,15% против 0,29%; р=0,027).

Среди искомой группы из 845 пациентов с крупными стволовыми венами, которые в 80,4% случаев получили свой укол, наблюдалась аналогичная тенденция: недостоверное снижение частоты любых ВТЭО (5,7% против 3,84%; р=0,214) и ТИТов (3,69% против 2,38%; р=0,275) при достоверном уменьшении числа тяжелых ТИТов ≥III класса (2,34% против 0,366%; р=0,020).

И, казалось бы, мы видим пользу от этого пресловутого укола, если бы не множество НО: хронологические группы были не очень сопоставимы по основным характеристикам (о PSM анализе авторы даже не задумались), а главное, по числу одновременно облитерированных вен. Дело в том, что помимо внедрения сомнительного качества фармакопрофилактики, в 2018 году авторы решили ограничить объем вмешательства одним стволом, хотя до этого момента у половины пациентов облитерировали сразу несколько сафенных вен. А именно расширенные вмешательства, по нашим собственным и ранее опубликованным данным, оказывают максимальное влияние на риск развития послеоперационных ВТЭО.

В принципе, именно такие выводы подтверждает выполненный авторами регрессионный анализ: вмешательство на нескольких венах и максимальный диаметр ствола, но не инъекция НМГ достоверно ассоциировались с риском развития любого и тяжелого ТИТа.

Таким образом, данная работа является настоящим кладезем систематических ошибок, связанных с использованием группы хронологического контроля:

🪏 Смещение временного тренда - изменение стандартов вмешательства и квалификации персонала (в частности, отказ от облитерации второго ствола, но у нас нет информации, не поменялась ли техника РЧА после всплеска осложнений, возможно, авторы изменили число циклов на сегмент); новые технологии (модификации катетера для РЧА); изменение подходов к диагностике осложнений (не исключено, что стали искать чаще или реже, делать УЗИ в другое время); изменение популяции пациентов (как минимум, стало меньше белых, но увеличилось число постоянно принимающих антикоагулянты);

🪏 Несопоставимость групп, которая является очевидной, но никак не контролируется;

🪏 Подходы к диагностике, о которых мы ничего не знаем, кроме использования классификации Kabnick и оценки в течение 30 дней после вмешательства;

🪏 Регрессионные артефакты - если изменения стандартов лечения проводятся после случайного всплеска осложнений, то последующее снижение частоты их развития может представлять собой банальную регрессию к среднему;

🪏 Невозможность контроля скрытых конфаундеров, хотя там и известные особо не пытаются учитывать...

Вот так вот иногда приходится покопаться, чтобы дойти до истинной сути работы.

🛜 Читайте также на нашем сайте 🛜

​​👀 А давайте все упростим! 👀

Тут коллеги из интенсивной терапии предложили калькулятор для подбора антикоагулянтной терапии. И там есть вот такая упрощенная формулировка для пациентов с высоким риском кровотечения. Что с ней не так?

Ссылку на него не дам, так как глубже с проверкой я не пошел.

Летом все в отпусках и не хотят обсуждать такие вопросы, поэтому отвечу сам: в исследовании COBRRA не оценивали риск кровотечений вообще никак, поэтому мы не можем знать, сколько там было больных с высоким риском и делать вывод о том, что апиксабан у них безопаснее.

🦵 Облитерация ствола БПВ на голени 🦵

...по результатам не отличается от облитерации на бедре, но нужна ли?...

Работа с таким интересным содержанием вышла в EJVES в июне 2026 года. Авторы проанализировали результаты облитерации ствола БПВ на бедре (рефлюкс >1 сек. от СФС до верхней трети голени) и голени (изолированный рефлюкс >1 сек. на голени при интактном стволе на бедре) на 250 сопоставимых конечностях с ХЗВ С0s-C3. При этом использовали ЭВЛК (1470 нм, 45 Дж/см над и 25 Дж/см под коленом), РЧА, ЦАО или склеротерапию. Необходимость дополнительной флебэктомии определялась индивидуально.

Срок наблюдения за пациентами составил 3 мес., в течение которых оценивали технический и клинический (VCSS, интегральную выраженность всех симптомов и CIVIQ-14) успех, а также частоту развития осложнений.

Всего за период с 2021 по 2024 год авторы нашли 966 конечностей с рефлюксом над (n=703) и под (n=263) коленом, обладатели которых (что неудивительно) сильно отличались друг от друга. Поэтому было решено выполнить анализ по предрасположенности (PSM), в результате которого сформировались две (относительно) сопоставимые группы по 115 ног.

В итоге, никаких достоверность различий между группами по техническому успеху (99,1% и 97,4%), выраженности симптомов и баллам CIVIQ-14 не выявлено, а баллы VCSS исходно были выше и снижались значительнее в группе рефлюкса на бедре. Больших осложнений, включая нейропатии, не наблюдали, а малые встречались с одинаковой частотой (4% и 5%).

Так что с это работой не так, кроме непонятной нам идеи заваривать ствол на голени?

Это PSM анализ, который представляет собой метод балансировки групп по вероятности получить конкретное вмешательство на основании исходных различий (например, облитерация на бедре будет проводиться у пациентов с заведомо более тяжелой формой ХЗВ).

Делается это с помощью логистической регрессии, куда мы подставляем значимые с клинической точки зрения (можно не все известные, т.к. их число негативно коррелирует с вероятностью мэтчинга) исходные характеристики пациентов, получая PSM балл, по которому формируются наиболее близкие пары. В результате должны уменьшиться ошибка отбора и влияние известных (но не скрытых) кон-фаундеров на результат (псевдорандомизация).

На что следует посмотреть при анализе подобной работы?

🤓 Число и характер исходных характеристик, включенных в анализ. В данном случае их всего два: пол и выраженность симптомов, в то время как авторы целенаправленно исключили баллы VCSS и класс СЕАР с целью "сохранения естественной гетерогенности ХЗВ". Ну это вообще выглядит дико и создает впечатление о том, что PSM-анализ был выполнен формально для украшения работы, а не балансировки групп.

🤓 Величину допуска соответствия (match tolerance или caliper width), который определяет, насколько сильно пары могут отличатся друг от друга по баллам PSM. В данном случае авторы используют рекомендованное значение 0,2 (стандартных отклонения логита PS). Тут действует простое правило: чем меньше - тем точнее мэтчинг. Значения 0,01-0,05 очень строгие, поэтому пары будут максимально похожи, но вероятность их найти станет минимальной (выборка сократится на порядок); 0,1-0,2 обеспечивает хороший баланс при сохранении достаточного числа исходных наблюдений; значения >0,2 уничтожают весь смысл анализа (баланса не будет, но сохранится большая часть выборки, можно отсечь избыток пациентов в одной из групп, чтобы их уравнять).

🤓 Изменение баланса до и после: исходно различающиеся группы должны стать более похожими. И речь тут идет не столько о значении p, которое было 0,05, т.к. оно зависит от (истаивающего) объема выборки, а об уменьшении стандартизированной разницы средних (SMD). В данной работе SMD не указана, а достоверные различия после мэтчинга сохранились по диаметру БПВ, характеру вмешательства, классу СЕАР и баллу VCSS (потому что их не включали в модель).

Получается, что весь PSM-анализ в данной работе был сделан для галочки и не имеет большого смысла.

И это журнал Q1 (статья в свободном доступе).

🛜 Читайте также на нашем сайте 🛜

​​🤡 Вот такие вот 🤡

…доктора медицинских наук и профессора пошли.

Молодой доктор наук с индексом Хирша 3-5 - это обычный карьерист, удачно пристроившийся к авторитетному научному консультанту, который продвинул его защиту по какой-либо (не будем гадать) причине.

Такие показатели могут быть только в одном случае:

🤡 Соискатель опубликовал 3 статьи для защиты кандидаткой диссертации, которые кто-то зачем-то процитировал, поэтому имеет индекс Хирша 3;

🤡 Затем соискатель не занимался наукой и ничего не публиковал;

🤡 В какой-то момент ему потребовалась (или предложили) докторская степень;

🤡 За счет административного ресурса научного консультанта он, в лучшем случае, участвовал в быстром наборе материала или получил уже готовый материал;

🤡 Он, в лучшем случае писал сам или участвовал в написании диссертации, а может получил уже готовую работу;

🤡 Он за пару лет опубликовал минимально необходимые 10 статей в журналах ВАК, в большинстве из которых научный консультант занимает позицию редактора, зам. редактора или, как минимум, члена редакционной коллегии;

🤡 К моменту защиты докторской первые из 10 статей могли быть процитированы, поэтому индекс Хирша вырос до 4-5;

🤡 Научный консультант устроил успешную защиту и помог преодолеть бюрократические тернии получения искомой степени.

Далее молодой доктор наук, скорее всего, не продолжит заниматься наукой, а займет руководящую должность, ради которой все затевалось, пойдет на очередной подкаст рассказывать о достигаторстве, заведет свой блог и платное менторство или даже выпустит собственный бренд БАДов и витаминов. Хуже, конечно, если он останется профессором на кафедре.

Именно такие люди дополнительно дискредитируют и без того не обладающий особым авторитетом институт ученых степеней и званий в нашей стране. Из-за таких людей я не хотел тратить время на защиту докторской.

🏖 Возьмите с собой диосмин на пляж 🏖

..., чтобы защититься от солнечных ожогов.

Попытки доказать противовоспалительную активность диосмин-содержащих препаратов в рамках лечения ХЗВ иногда приводят к очень занимательным результатам, примером которых служит экспериментальная работа французских исследователей, опубликованная в Molecules еще в ноябре 2022 года.

Суть эксперимента заключается в обработке человеческого кожного лоскута субстанцией Р с оценкой воспалительного ответа по уровню IL-8 и диаметру дермальных капилляров, а также ультрафиолетом с оценкой степени оксидативного стресса по уровню пероксида водорода и числу клеток с признаками повреждения ДНК (циклобутановые пиримидиновые димеры). И если для ранней работы с изучением влияния на кожу 2% диосминового крема такой эксперимент мог считаться приемлемым, то для оценки противовспалительного эффекта диосмина в рамках терапии ХЗВ он кажется неадекватным. И вот почему.

Во-первых, изучался искусственно синтезированный печеночный метаболит диосметина - диосметин-(3-O-β-D)-глюкуронид, который не имеет отношения ни к одному из коммерчески доступных препаратов. Как вы помните, диосмин в кишечнике превращается в диосметин, а затем в печени из него синтезируется диосметин-глюкуронид, который обнаруживается в плазме крови и распределяется по тканям. Дальнейшая судьба глюкуронида неизвестна: он может обладать как самостоятельным фармакологическим эффектом, так и подвергаться вторничному деглюкуронированию в тканях-мишенях.

Во-вторых,  исследование проводилось по заказу одного конкретного производителя диосмин-содержащего препарата, поэтому авторы пытались показать отсутствие дальнейшего увеличения эффекта после повышения концентрации метаболита в растворе выше такового, определяемого в плазме крови после приема 600 мг коммерческого диосмина (2700 пг/мл), в частности после приема 450 мг (8500 пг/мл) и 900 мг (17000 пг/мл) микронизированного вещества. Но. откуда взялись эти цифры, непонятно, т.к. ссылка на соответствие доз концентрациям, просто-напросто, отсутствует.

В-третьих, экспериментальная модель с кожными лоскутами отражает микроциркуляторные изменения, но не может быть экстраполирована на действие диосметин-глюкуронида в венозной стенке и очень косвенно может быть притянута к патогенезу ХЗВ, т.к. имеет существенные ограничения:
🏖 Лоскут находится вне организма при отсутствии кровообращения и нейрогуморальной регуляции, что сильно отличает модель от условий in vivo;
🏖 Лоскут находится в специальной питательной среде с добавлением раствора сложного состава, содержащего гормоны и антибиотики, в который уже добавляется дисомин-глюкуронид, что может привести к возникновению химических и меж-лекарственных взаимодействий;
🏖 Отсутствует информация о том, как распределялись донорские фрагменты кожи в образцах, что не позволяет исключить вклад индивидуальной чувствительности.

В-четвертых, модель со стимуляцией воспаления субстанцией Р не является релевантной, т.к. участие данного цитокина никогда не было подтверждено в патогенезе ХЗВ.

В-пятых, оценка IL-8 (основная роль которого заключается в хемотаксисе и активации нейтрофилов в очаге воспаления) в рамках патогенеза ХЗВ также недостаточно релевантна: есть ограниченные данные о повышении его системной концентрации на фоне тяжелой ХВН и в варикозных венах. Таким образом, это универсальный биомаркер воспаления для любых тканей, концентрация которого закономерно повышается под действием субстанции Р, но он имеет слабое отношение к вено-специфическому воспалению.

В-шестых, оценка оксидантного стресса в условиях воздействия ультрафиолета вообще нерелевантна в отношении патогенеза ХЗВ, но имеет значение для повреждения кожи.

Таким образом, исследование доказывает, что метаболит диосмина обладает противовоспалительным действием при воздействии неспецифическими провокаторами на кожный лоскут в виде снижения экспрессии IL-8 и уменьшения степени капиллярной дилатации. Однако, данная модель не имеет никакого отношения к патогенезу ХЗВ, но может свидетельствовать о пользе препарата при солнечных ожогах.

🛜 Читайте также на нашем сайте 🛜

​​🔬 Гистологическая картина стеноза и окклюзии 🔬

...венозного стента была оценена группой исследователей из Мичиганского университета и опубликована два раза, правда, результаты получились неоднозначные.

Первая статья, вышедшая в Vasc Med в феврале 2026 года, представляет собой анализ результатов лечения окклюзии венозных стентов у 20 пациентов (из которых морфология изучена только на 16 конечностях у 15 человек) с помощью инновационного устройства RevCore (да-да, это тоже изделие Innari), продемонстрировавшее прекрасные возможности восстановления проходимости венозных стентов, а также извлечения биологического материала. В соответствии с гистологической картиной полученный образцы были классифицированы на

🔬свежий тромб (фибриновая сеть и клетки крови);
🔬 организующийся тромб (фибриновая сеть с капиллярами, макрофагами и мезенхимальными клетками);
🔬 старый тромб (фибрин не в форме сети и лизированные клетки крови без мезенхимальной инфильтрации);
🔬 диффузное утолщение интимы (ДУИ, богатая сосудами и мезенхимальными клетками неоинтима с формированием межклеточного матрикса).

В итоге (вполне закономерно) оказалось , что окклюзия давностью (от момента первичной диагностики до реканализации) 50% с ухудшением клинических симптомов) ре-стеноз был выявлен в 60% случаев, а его предикторами стали гистологическая структура старого тромба, стеноз ОПВ ⩾30% и восстановленный канал ОБВ

​​💉 Склеротерапия ложа трофической язвы 💉

... ускоряет ее заживление, теперь официально.

Ранее мы часто об этом говорили и даже прописывали в клинических рекомендациях, но с низким уровнем убедительности и достоверности. А теперь у нас появилось сразу три небольших РКИ, которые можно метанализировать.

Первое было опубликовано во Phlebology в июне 2025 года, включило только 23 пациента и продемонстрировало более значимое уменьшение площади язвенного дефекта за 4 недели (но не полное заживление).

Второе вышло в июле 2025 года в JVS V&L, включило уже 71 пациента и показало достоверное снижение срока полного заживления язвы с 56 (ИКР, 58) дней до 35 (ИКР, 22) дней, а также увеличение частоты эпителизации за 3 мес. с 75% до 97%.

Третье РКИ только появилось в EJVES. Оно включило 73 пациента, которым либо сразу выполняли склеротерапию ложа венозной трофической язвы (n=35), либо просто лечили, как умели (n=38), включая уход за раной, компрессионную терапию (почему-то) чулками 2 класса, а также отсроченное (вопреки результатам исследования EVRA) устранение поверхностного рефлюкса термической облитерацией стволовых вен и склеротерапией притоков. В среднем, дополнительное вмешательство выполняли через 52 дня после рандомизации (которая совпадала со склеротерпией ложа) в основной группе и через 37 дней в группе контроля.

Важно, что исследование завершилось досрочно, не набрав заявленных 248 пациентов по причине (конечно же) пандемии COVID-19, а объем выборки был исходно рассчитан на основании неопубликованных данных авторов, предполагающих увеличение скорости заживления язвы в 1,5 раза.

В итоге, время до заживления язвы в основной группе составило 55 (95% ДИ, 42-68) дней в сравнении с 91 (95% ДИ, 73 –109) днем в контрольной, а скорректированное по исследовательскому центру отношение угроз составило 1,81 (95% ДИ, 1,10–2,96; p=0,019). Правда, в модели, скорректированной по основным различиям между группами (а они оказались не очень сбалансированными), статистические различия исчезли (ОУ,1,61; 95% ДИ, 0,96 – 2,72). Частота же заживления составила 100% в группе склеротерапии ложа язвы против 89% в группе контроля.

Из интересного стоит также отметить, что 20% всех пациентов имели признаки глубокого рефлюкса (которые не помешали заживлению), а ЭВЛК стволовых вен была выполнена в 53% случаев. Остальным же больным хватило склеротерпии притоков. Но тут есть нюанс: в основной группе устранение сосудов в ложе язвы могло плавно переходить в облитерацию притоков в день рандомизации...

💰 Ходьба по беговой дорожке за $1 млн 💰

... защищает от ПТБ (правда, только средне-тяжелой формы).

Именно такую интересную новость принесли вчера Venous News. По сути, это пресс-релиз представленных в июне 2026 года на ежегодном конгрессе SVS, но еще не опубликованных результатов РКИ EFFORT-2. В нем 102-х пациентов с ТГВ (в критериях включения даже нет указаний на локализацию) лечили стандартно антикоагулянтами, компрессией и "импровизированной ходьбой" (ad-lib ambulation - я вообще без понятия, как это), а половину также заставляли на протяжении 3 месяцев 3 раза в неделю по 30 минут ходить по беговой дорожке с достижением 50% расчетного максимального потребления кислорода. При этом изучали частоту развития (не любой, а только) средне-тяжелой (балл Villalta ≥10) формы ПТБ через 12 месяцев.

В итоге, в контрольной группе эта частота была 12,5%, а в экспериментальной - 0%. Таким образом, авторы с гордостью заявляют, что нашли консервативный способ профилактики ПТБ, но скромно умалчивают о частоте регистрации легкой формы. В любом случае, подождем финальной публикации, чтобы оценить клиническое значение этих результатов.

Но но еще интереснее то, что в новостях неожиданно упомянули проведение исследования в рамках гранта размером $1 млн. при скромном числе участников. Это получается, по $10 тыс. за пациента. Просто там главный исследователь - Brajesh K. Lal, который умеет получать гранты...

​​💊 Почему не работает ривароксабан? 💊

На интересные размышления и изыскания натолкнул меня пришедший на рецензию коротенький китайский кейс. Там 17-летний юноша заболел головой, по поводу чего ему выполнили МРТ и нашли тромбоз мозговых синусов на фоне дефицита протеина С. Но помимо стандартного функционального анализа, также выполнили генетическое типирование, обнаружив один конкретный из 300+ возможных полиморфизмов. Правда, лечению это не помогло: сначала на фоне НМГ состояние ухудшалось до того, что пришлось выполнять эндоваскулярную тромбэктомию, затем после перевода на ривароксабан тромбоз продолжил нарастать, и только после фармако-генетического тестирования ему подобрали эффективную терапию дабигатраном.

Заинтриговало? Вот и меня тоже.

Авторы приводят таблицу с возможными генетическими аномалиями, которые могут влиять на эффективность терапии оральными антикоагулянтами, из которых мне были известны только VKOR и CYP, а проблема у юноши оказалась в ABCB1, которую пришлось изучать.

Итак, ABCB1 - это ген, кодирующий Р-гликопротеин (Pgp), определяющий множественную лекарственную устойчивость. По своей сути, он представляет собой клеточный насос, выкачивающий в сообщающиеся с внешней средой полости (кишечник, почечные канальцы, желчные протоки) или в капилляры (из ткани мозга) токсические субстанции (коими являются лекарственные препараты), поддерживая гомеостаз. Таким образом, часть желанного ПОАКа после попадания в энтероцит экскретируется обратно в кишечник, ограничивая его биодоступность. И мы помним, что все ПОАК чувствительны к этому процессу, но в особенности дабигатран, что делает его эталонным субстратом для оценки Pgp-опосредованных взаимодействий и снижает биодоступность дор 3-7%. Также мы помним, что индукторы Pgp (классические рифампицин и фенобарбитал) могут катастрофически снижать биодоступность ПОАК, делая их прием бесполезным, а ингибиторы (классические кларитромицин и кетоконазол), наоборот, повышать их плазменную концентрацию, увеличивая риск кровотечения в 1,5-2 раза.

Но, если дабигатран более чувствителен к функции Pgp, то как он мог оказаться эффективнее ривароксабана при наличии генетического полиморфизма?

Для начала нужно уточнить, что речь идет о полиморфизме rs1045642 (C3435T), для которого точно установлено разнонаправленное влияние на биодоступность разных ПОАК. Так, диким типом считается вариант СС, а СТ и ТТ - гетеро- и гомозиготные полиморфизмы, которые отличаются более высокими плазменными концентрациями дабигатрана, но низкими ривароксабана (если будете смотреть источники, то там разная номенклатура и АА=ТТ).

Чем можно объяснить такой парадокс?

🧬 Во-первых, данная мутация относится к молчащим, т.е. не меняющим последовательность аминоксилот и структуру белка, что затрудняет объяснение механизмов ее реализации. Обсуждается изменение экспрессии и конформации молекулы, а также сцепление с другими полиморфизмами, в большей степени меняющими структуру.

🧬 Во-вторых, подозревается искажение субстрат-специфичности, т.е. афинности к отдельным лекарственным препаратам, что определяет скорость их выкачивания и биодоступность.

🧬 В-третьих, не исключается влияние на тканеспецифичность, т.е. соотношение экспрессии белка в кишечнике и почках, что может влиять на плазменную концентрацию ПОАК с учетом различных механизмов их выведения (например, снижение Pgp преимущественно в почечных канальцах может значительно увеличить концентрацию дабигатрана, но не ривароксабана).

Все это, конечно, интересно (даже доступно в наших лабораториях) и может стать основой для индивидуального подбора терапии, если бы не один факт: ассоциация полиморфизмов с клиническими исходами очень слаба, противоречива или вовсе отсутствует.

Картинка отсюда.

​​✍️ Доклад без последующей публикации ✍️

… - пустая трата времени.

В этот раз мы подали статью в журнал в день презентации результатов на EVF 2026. Но хочется делать так, как бывает на ESC: статья выходит в NEJM ровно в день доклада.

Есть, к чему стремиться 🤓

​​📉 Метаанализ реконструированных ИДП 📉

... - именно такой дизайн имела одна из работ по оценке проходимости венозных стентов, представленная на проходящем в Версале Европейском венозном форуме.

В чем тут суть?

Привычный нам метаанализ агрегированных данных объединяет извлеченные из оригинальных публикаций суммарные эффекты (частоты или средние величины), что для исследований с кривыми дожития ограничивается медианой дожития (может представлять интерес в онкологии, но в большинстве случаев бесполезна в нашей области) и отношением угроз (только если рассчитаны по результатам регрессии Кокса, что встречается нечасто, т.к. требует соблюдения условия пропорциональности рисков).

В качестве альтернативы существует метаанализ индивидуальных данных пациентов (ИДП), подразумевающий простое объединение относительно гомогенных баз данных из разных исследований с проведением привычного статистического анализа. Такой подход считается самым лучшим, но трудноосуществимым ввиду ограниченной доступности оригинальных баз данных и трудоемкости.

И где-то посередине между ними находится метаанализ реконструированных ИДП, придуманный онкологами для синтеза кривых дожития. Несмотря на пафосное название, ИДП в нем представлены исключительно числом пациентов, находящихся под наблюдением, цензурированных и имеющих исход в каждый момент времени.

Делается это следующим образом:

📉 Опубликованные кривые Каплана-Мейера оцифровываются с помощью программного обеспечения (WebPlotDigitizer, DigitizeIt);
📉 Извлекаются координаты (время, вероятность выживания) для каждой точки на кривой;
📉 Используя алгоритм, который решает обратные уравнения Каплана-Мейера, координаты обрабатываются вместе с числом пациентов в группе риска в различных временных точках;
📉 Создается набор псевдо-индивидуальных данных, аппроксимирующий оригинальные данные по времени до события.

В результате строится новая кривая с обобщенными данными, демонстрирующая, например, первичную проходимость венозных стентов через 60 мес. наблюдения на уровне 61,6% при ПТО и 80,5% при НТО.

Считается, что воспроизведенная кривая обладает максимальной конкордантностью и минимальными различиями с оригинальной. Все делается (наверно) легко и просто с помощью пакетов для языка программирования R. Можете разобраться и попробовать.