🤩 Шизофрения: патогенез
И даже спустя сто с лишним лет мы не знаем ни точную этиологию, ни даже патогенеза шизофрении — мы можем лишь догадываться о сложных взаимодействиях в организме, собирая по кусочкам гипотез общую картину расстройства. Стоит сказать, что каждая из следующих гипотез может быть истинной, а патогенез — складываться из их суммы.
1️⃣Нейромедиаторные гипотезы:
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
🟤Дофаминовая система. Самое древнее и упрощённое представление: ↓Д в мезокортикальной системе (префронтальная кора, ПФК) вызывает коспенсаторное ↑Д в лимбической системе (нигростриарный, мезолимбический, мезокортикальный и тубероинфундибулярный пути), что проявляется негативными и позитивными симптомами соответственно. Также предполагается, что полиморфизмы дофаминовых рецепторов и гена, кодирующего COMT (фермент, разрушающий Н и Д), вследствие изменения их нормального функционирования, ассоциированы с шизофренией.
⚫️Глутаматная система. Глутамат — возбуждающий медиатор. Это, с одной стороны, само по себе может провоцировать психотические симптомы, а с другой же, избыток глутамата вызывает экзайтотоксичность — дегенерацию нейронов. Предполагается, что повышение глутамата в начальных стадиях расстройства в дальнейшем сменяется снижением Глу-передачи из-за блокады Глу-рец. NMDA-типа. Как и с дофамином, известны гены-кандидаты шизофрении, участвующие в глутаматергической нейротрансмиссии: напр., GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1.
🟤Серотониновая система. Сам серотонин не оказывает влияние на развитие шизофрении, однако есть гипотеза, что при шизофрении нарушается метаболизм кинуренов — триптофан метаболизируется не в серотонин (в норме), а в кинуреновую кислоту, которая является эндогенным антагонистом Глу-рец. Стоит отметить и то, что антагонисты серотониновых рецепторов (АВП) используются для коррекции негативных симптомов шизофрении.
⚫️Ацетилхолиновая система. В общем каскаде нейромедиаторных взаимоотношений играет роль и ацетилхолин (АХ), особенно влияя на Д, что объясняет действие М-холиноблокаторов при психозах как за счёт этого, так и, по-видимому, за счет собственного уникального действия (напр., не так давно агонист мускариновых рецепторов ксаномелин был одобрен для купирования психоза у дементных больных с болезнью Паркинсона).
2️⃣Аутоиммунная теория (нейровоспаление).
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
В последние десятилетия набирает вес теория образования ауто-антител к белкам нервной ткани (глиальный фибриллярный кислый белок, основной белок миелина, специфический белок аксонов NF-200, белок S100B), что ведет к специфическому микро-нейровоспалению и деструктивным процессам в ЦНС (структурные необратимые изменения). Все больше это начинает рассматриваться как первопричина всех дальнейших нарушений. На основании этого проводятся исследования влияния противовоспалительных и цитостатических препаратов на течение шизофрении.
3️⃣Оксидативный стресс.
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
Немалую роль может играть и повреждающее действие свободных радикалов кислорода на мембраны клеток, в т.ч. нейронов, и снижение антиоксидантной защиты. На мой счёт крайне хлипкая, неуверенная гипотеза, отражающая слишком общие патофизиологические процессы.
4️⃣Теория нейроразнообразия.
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
Некоторые авторы предлагают относить шизофрению к расстройствам нейроразвития, так же как РАС, СДВГ и УО, но с «дебютом» в более позднем возрасте. В какой-то степени это так и есть, но такого рода дестигматизация может создавать впечатление, что и лечить шизофрению (подобно тем же РАС, СДВГ и УО) не нужно и неможно нельзя.
И даже спустя сто с лишним лет мы не знаем ни точную этиологию, ни даже патогенеза шизофрении — мы можем лишь догадываться о сложных взаимодействиях в организме, собирая по кусочкам гипотез общую картину расстройства. Стоит сказать, что каждая из следующих гипотез может быть истинной, а патогенез — складываться из их суммы.
1️⃣Нейромедиаторные гипотезы:
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
🟤Дофаминовая система. Самое древнее и упрощённое представление: ↓Д в мезокортикальной системе (префронтальная кора, ПФК) вызывает коспенсаторное ↑Д в лимбической системе (нигростриарный, мезолимбический, мезокортикальный и тубероинфундибулярный пути), что проявляется негативными и позитивными симптомами соответственно. Также предполагается, что полиморфизмы дофаминовых рецепторов и гена, кодирующего COMT (фермент, разрушающий Н и Д), вследствие изменения их нормального функционирования, ассоциированы с шизофренией.
⚫️Глутаматная система. Глутамат — возбуждающий медиатор. Это, с одной стороны, само по себе может провоцировать психотические симптомы, а с другой же, избыток глутамата вызывает экзайтотоксичность — дегенерацию нейронов. Предполагается, что повышение глутамата в начальных стадиях расстройства в дальнейшем сменяется снижением Глу-передачи из-за блокады Глу-рец. NMDA-типа. Как и с дофамином, известны гены-кандидаты шизофрении, участвующие в глутаматергической нейротрансмиссии: напр., GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1.
🟤Серотониновая система. Сам серотонин не оказывает влияние на развитие шизофрении, однако есть гипотеза, что при шизофрении нарушается метаболизм кинуренов — триптофан метаболизируется не в серотонин (в норме), а в кинуреновую кислоту, которая является эндогенным антагонистом Глу-рец. Стоит отметить и то, что антагонисты серотониновых рецепторов (АВП) используются для коррекции негативных симптомов шизофрении.
⚫️Ацетилхолиновая система. В общем каскаде нейромедиаторных взаимоотношений играет роль и ацетилхолин (АХ), особенно влияя на Д, что объясняет действие М-холиноблокаторов при психозах как за счёт этого, так и, по-видимому, за счет собственного уникального действия (напр., не так давно агонист мускариновых рецепторов ксаномелин был одобрен для купирования психоза у дементных больных с болезнью Паркинсона).
2️⃣Аутоиммунная теория (нейровоспаление).
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
В последние десятилетия набирает вес теория образования ауто-антител к белкам нервной ткани (глиальный фибриллярный кислый белок, основной белок миелина, специфический белок аксонов NF-200, белок S100B), что ведет к специфическому микро-нейровоспалению и деструктивным процессам в ЦНС (структурные необратимые изменения). Все больше это начинает рассматриваться как первопричина всех дальнейших нарушений. На основании этого проводятся исследования влияния противовоспалительных и цитостатических препаратов на течение шизофрении.
3️⃣Оксидативный стресс.
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
Немалую роль может играть и повреждающее действие свободных радикалов кислорода на мембраны клеток, в т.ч. нейронов, и снижение антиоксидантной защиты. На мой счёт крайне хлипкая, неуверенная гипотеза, отражающая слишком общие патофизиологические процессы.
4️⃣Теория нейроразнообразия.
🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱🌱
Некоторые авторы предлагают относить шизофрению к расстройствам нейроразвития, так же как РАС, СДВГ и УО, но с «дебютом» в более позднем возрасте. В какой-то степени это так и есть, но такого рода дестигматизация может создавать впечатление, что и лечить шизофрению (подобно тем же РАС, СДВГ и УО) не нужно и неможно нельзя.